Kanker hati
Kanker hati saat ini menduduki peringkat kelima penyebab kematian akibat kanker terbanyak di dunia. Obat pengobatan sistemik lini pertama saat ini sebagian besar adalah sorafenib, tetapi biasanya hanya memperpanjang kelangsungan hidup secara keseluruhan selama 3 bulan, dan memiliki efek samping yang serius.
Pada tahun 2010, imunoterapi pertama kali berhasil mengatasi melanoma. Sejak itu, ia menargetkan molekul imunosupresif PD-1, ligan kematian sel terprogram 1 (PD-L1), dan antigen terkait limfosit T sitotoksik 4 (CTLA -4). Antibodi monoklonal telah disetujui untuk dicantumkan satu demi satu, melanggar melalui benteng berbagai tumor padat dan memberikan manfaat kelangsungan hidup yang besar bagi pasien dengan kanker stadium lanjut, termasuk karsinoma hepatoseluler.
Sebagai contoh, data dari penghambat pos pemeriksaan kekebalan stadium I / II dari karsinoma hepatoseluler lanjut menunjukkan bahwa tingkat tanggapan objektif yang tahan lama untuk penggunaan lini pertama dan lini kedua adalah sekitar 20%. Studi klinis anti-PD-1 / anti-PD-L1 yang dikombinasikan dengan molekul pos pemeriksaan lainnya juga sedang dilakukan. Selain penghambat checkpoint imun, strategi lain untuk menggunakan sistem kekebalan, termasuk terapi sel NK sel CAR-T dan vaksin peptida melawan antigen karsinoma hepatoseluler, juga telah memasuki studi Fase I / II. Di bawah ini kami akan mencatat secara sistematis untuk semua orang.
Penghambat pos pemeriksaan kekebalan
PD-1 dan PD-L1 / PD-L2
Pos pemeriksaan kekebalan adalah molekul permukaan sel T yang dapat menekan atau merangsang sistem kekebalan. Yang penting, mereka bertanggung jawab untuk menjaga toleransi mereka sendiri dan mencegah respons imun yang tidak perlu atau berlebihan.
On September 22, 2017, based on a 214-person Phase 2 clinical trial Checkmate-040, the US FDA approved the PD-1 antibody Opdivo for patients with advanced kanker hati yang resisten terhadap NEXAVAR.
On November 9, 2018, the US FDA approved the imunoterapi drug pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) to treat patients with advanced liver cancer (hepatocellular carcinoma). It is suitable for patients with hepatocellular carcinoma who have previously been treated with too much Gemira (Sorafenib).
Beberapa uji klinis imunoterapi anti-PD-1 / anti-PD-L1 lainnya saat ini sedang dilakukan. (Keynote-240, NCT02702401 dan Keynote-394, NCT03062358) adalah dua uji klinis fase III yang membandingkan keytruda sebagai pengobatan lini kedua untuk pasien kanker hati lanjut dengan plasebo.
Selain itu, beberapa penghambat pos pemeriksaan kekebalan baru Tislelizumab (anti-PD-1), camrelizumab (anti-PD-1) dan durvalumab (anti-PD-L1) saat ini sedang dievaluasi sebagai tingkat tanggapan pengobatan lini kedua.
CTLA-4
CTLA-4 adalah homolog CD28 yang diekspresikan pada sel T yang diaktifkan. Ia menekan aktivasi sel T dengan bersaing untuk mendapatkan CD7 ligan B1-28, yang mengirimkan sinyal imunostimulan, dan pada gilirannya mengirimkan sinyal penghambatan ke sel T.
tremelimumab (tisimumab) adalah satu-satunya antibodi anti-CTLA-4 yang diuji sebagai terapi monoterapi atau kombinasi dalam pengobatan kanker hati lanjut. Uji klinis percontohan kecil terhadap 20 pasien viremia dengan HCC terkait virus hepatitis C (HCV) menunjukkan bahwa tidak hanya tingkat respons parsial aktivitas antitumor adalah 17.6%, tetapi juga menunjukkan aktivitas antivirus dan penurunan viral load yang signifikan.
Pos pemeriksaan penghambatan dan pos pemeriksaan kekebalan lainnya
Selain PD-1 / PD-L1 dan CTLA-4, terdapat reseptor penghambat lainnya, termasuk sel T immunoglobulin musin 3 (TIM-3) dan gen aktivasi limfosit 3 (LAG-3). Percobaan yang menggabungkan terapi anti-PD-1 / anti-PD-L1 dengan obat yang menargetkan TIM-3 (NCT03099109) dan LAG-3 (NCT03005782 dan NCT01968109) sedang berlangsung.
Strategi imunoterapi gabungan untuk kanker hati stadium lanjut
Meskipun tingkat tanggapan pengobatan agen tunggal dengan penghambat checkpoint imun telah jauh melebihi tingkat tanggapan sorafenib, tetapi secara keseluruhan masih sangat rendah (<20%). Oleh karena itu, di klinik, kami terus menjajaki strategi untuk memaksimalkan respons pasien. Misalnya, kombinasi penghambat pos pemeriksaan kekebalan dengan penghambat pos pemeriksaan lain, penghambat kinase molekul kecil, perawatan sistemik dan lokal lainnya.
Uji coba fase I / II kombinasi devarumab (durvalumab) dan temlimumab (tremelimumab) untuk kanker hati stadium lanjut menunjukkan tingkat respons 20% tanpa efek samping yang serius. Sebuah studi fase III (NCT03298451) dari kombinasi ini untuk pengobatan lini pertama saat ini sedang direkrut.
Sinergi antara inhibitor pos pemeriksaan imun dan terapi lokal (termasuk ablasi, terapi radiasi, dan kemoembolisasi transarterial (TACE)) juga sedang diselidiki. Tumor dengan beban mutasi yang rendah dan antigen baru yang lebih sedikit umumnya kurang imunogenik dan tidak mempunyai/respon yang rendah (atau resistensi primer) terhadap inhibitor pos pemeriksaan. Pengobatan lokal dan terapi radiasi menyebabkan peradangan dan menghasilkan antigen baru yang dilepaskan ke aliran darah. Oleh karena itu, kombinasi checkpoint inhibitor dan terapi area lokal diharapkan dapat meningkatkan sensitivitas terhadap checkpoint inhibitor.
Dalam studi pendahuluan dari 32 pasien, temlimumab (tremelimumab) digunakan dalam kombinasi dengan ablasi frekuensi radio atau TACE. Reaksi parsial diamati pada hingga 25% pasien.
Departemen medis Jaringan Onkologi Global mencantumkan uji klinis terkini dari monoterapi penghambat pos pemeriksaan imunoterapi dan terapi kombinasi dalam tabel berikut untuk referensi Anda. Mereka yang ingin berpartisipasi dapat menghubungi departemen medis untuk evaluasi awal.
Terapi sel kekebalan
TERAPI SEL CAR-T
Sel T yang direkayasa dengan reseptor antigen chimeric (CAR) memperoleh kemampuan untuk mengenali antigen tertentu, yang memungkinkan sel spesifik (termasuk tumor sel) yang akan ditargetkan. Terapi berbasis CAR-T telah berhasil mengobati keganasan hematologis CD19-positif, yang membuka jalan untuk penerapannya pada tumor padat. Di HCC, Glypican-3 (GPC3) paling sering digunakan sebagai target terapi CAR-T dan memiliki aktivitas antitumor yang signifikan baik in vitro maupun in vivo. Kedua, alfa-fetoprotein (AFP), yang biasanya diekspresikan secara berlebihan pada HCC, juga digunakan sebagai target dan memiliki respons antitumor yang kuat. Saat ini setidaknya ada 10 uji klinis fase I/II (hampir semuanya dilakukan di China) untuk mempelajari penerapan sel CAR-T pada HCC lanjut.
Terapi sel NK
NK (natural killer cell, NK) adalah sel kekebalan dengan efek anti kanker terkuat. Tempat yang paling kuat adalah ia dapat secara langsung dan cepat mengasingkan benda asing (infeksi virus dan bakteri) tanpa proses presentasi antigen dan tanpa pelaporan orang lain. Sel, sel kanker, sel tua, dll.)
Sel NK, seperti "Patroli Molekuler", berpatroli di aliran darah. Begitu mereka menemukan sel asing atau sel mutan yang telah kehilangan identifikasi dirinya (disebut MHC), reseptor sel NK segera mengirimkan sinyal dan bergegas menuju membran sel target. Artinya, sel NK harus berada di garis depan pertempuran. Ini melepaskan partikel beracun ke dalamnya, dengan cepat melarutkan sel target, dan menyebabkan sel kanker mati dalam 5 menit.
Perlu dicatat bahwa sel NK, sebagai bagian inti dari sistem kekebalan, adalah sel imun bawaan yang paling berharga dalam tubuh manusia, tetapi sangat jarang ditemukan di darah tepi manusia, yang hanya mencakup 5% -10% limfosit. Sel menyumbang 30-50% limfosit di hati hati manusia. Dibandingkan dengan sel NK yang bersirkulasi, sel NK di hati memiliki karakteristik fenotipik dan karakteristik fungsional yang unik, menunjukkan sitotoksisitas yang lebih tinggi terhadap sel tumor. Selama terjadinya kanker hati, proporsi sel NK dan fungsi produksi sitokin (interferon-γ) serta aktivitas sitotoksik berkurang. Oleh karena itu, terapi yang mengaktifkan kembali sel NK dan menggunakannya untuk menyerang tumor termasuk
ude kemoimunoterapi dan transplantasi adopsi sel NK. Saat ini ada 7 uji klinis fase I / II yang menyelidiki imunoterapi berbasis sel NK pada pasien kanker hati, yang sebagian besar mengadopsi transfer adopsi dari sel NK autologus atau alogenik.
Vaksin peptida
Cancer peptide vaccine is the same as CAR-T cell immunotherapy. The most studied peptide vaccine for hepatocellular carcinoma is GPC3, because it is overexpressed in up to 80% of liver cancers (including early tumors), but not in normal tissues. It is very specific Target. In addition, its expression is associated with a poor prognosis.
Sebuah studi tahap I pendahuluan terhadap 33 pasien dengan kanker hati lanjut yang menggunakan vaksin peptida GPC3 menunjukkan bahwa vaksin tersebut dapat ditoleransi dengan baik, 1 pasien mengalami remisi parsial (3%), dan 19 pasien memiliki penyakit yang stabil pada 2 bulan (58%). Sembilan puluh persen pasien mengembangkan respons limfosit T sitotoksik setelah induksi dengan vaksin GPC3 spesifik, yang dikaitkan dengan kelangsungan hidup secara keseluruhan. Kombinasi penggunaan vaksin peptida GPC3 dan terapi lain saat ini sedang dieksplorasi lebih lanjut.
Kata-kata untuk pasien kanker hati
Kami telah memasuki era baru dalam pengobatan karsinoma hepatoseluler, di mana strategi berdasarkan penghambat pos pemeriksaan kekebalan akan segera menjadi dasar, baik sebagai monoterapi atau dalam kombinasi dengan penghambat pos pemeriksaan lain dan penghambat kinase. Selain itu, penelitian dan pengembangan Imunoterapi baru juga telah membawa lebih banyak harapan dan pilihan pengobatan bagi pasien lanjut. Karena terlalu banyak uji klinis, tidak mungkin untuk memperkenalkannya satu per satu dalam artikel ini.
