Apa yang harus dilakukan terhadap resistensi obat terhadap obat sasaran kanker paru-paru non-sel kecil, ingin Anda ketahui di sini
Lung cancer is the cancer with the highest morbidity and mortality in China. About 1.6 million people die of this disease each year worldwide, and about 85% of these cases are non-small cell lung cancer (NSCLC). At present, many cancer-targeting drugs have been developed for advanced kanker paru-paru bukan sel kecil in the world. These new therapeutic drugs have increased the median survival time of patients to 35 months, which not only significantly prolonged their life span, but also achieved Personalized treatment. However, most patients will develop secondary drug resistance 8 to 14 months after receiving EGFR-TKI (standard first-line treatment for patients with sensitive mutations in the EGFR gene). How to solve the problem of drug resistance has become a hot research topic. Will continue to answer for everyone.
1. Mengapa terapi yang ditargetkan untuk kanker paru-paru non-sel kecil resisten?
Resistensi obat yang ditargetkan biasanya dibagi menjadi resistansi primer dan resistansi sekunder.
1. Resistensi obat primer: mengacu pada mutasi target EGFR pasien sendiri, tetapi karena adanya mutasi gen KRAS secara alami, tablet hidroklorida gefitinib dan erlotinib dan obat target lainnya tidak efektif, Setelah 3 bulan penggunaan, resistensi obat terjadi.
2. Resistensi obat sekunder: Selama terapi obat yang ditargetkan, karena jalur sinyal target terus dihambat oleh obat, tumor menghasilkan mutasi gen lain untuk menghindari obat, menghambat efek terapeutik obat yang ditargetkan pada target EGFR, sehingga menyebabkan resistensi obat. Waktu efektif pengobatan biasanya lebih dari 3 bulan.
2. Mekanisme resistensi obat dari terapi target untuk kanker paru non-sel kecil
There are currently three specific mechanisms for non-small cell kanker paru-paru drug resistance. First, drug resistance is generated through genetic mutation. About 40% of the genes in patients with positive genetic tests will generate new genes from the original genes, which will cause insensitivity to the original drugs, resulting in drug resistance. Secondly, the cunning cancer cells will usually “repair the dark path of the plank road” and take a detour. This situation accounts for about 20% of patients with drug resistance. In addition to the above two drug resistance pathways, the drug resistance mechanism of the remaining 30% of patients is not yet clear.
3. Bagaimana menilai apakah pasien dengan kanker paru-paru non-sel kecil memiliki resistensi obat?
1. Biasanya, bila obat resisten, obat yang ditargetkan tidak dapat mengontrol pertumbuhan tumor, yang akan menyebabkan tumor tumbuh atau bermetastasis jauh. Pada saat ini, pasien akan mengalami gejala tertentu, seperti tidak batuk sebelumnya, tetapi baru mulai batuk, atau setelah metastasis otak Pasien akan mengalami pusing, sakit kepala, muntah tanpa sebab, dan pasien dengan metastasis tulang akan mengalami nyeri, kompresi saraf dan gejala lainnya. Saat ini, pasien perlu waspada.
2. Untuk pasien yang mungkin mengembangkan resistansi obat, cara terbaik adalah pergi ke rumah sakit untuk pemeriksaan rutin. Tentukan apakah obat yang ditargetkan resisten dengan penanda tumor dan pemeriksaan pencitraan.
4. Setelah pasien mengalami resistensi obat, dokter biasanya merekomendasikan biopsi kedua, apa artinya
Secara umum, semua pasien kanker paru yang menggunakan obat EGFR-TRI dan mengalami perkembangan penyakit harus menjalani biopsi kedua.
1. Hapus diagnosis patologis sekali lagi untuk menentukan apakah itu kanker primer baru atau kanker kambuh.
2. Lakukan tes genetik kedua untuk menentukan apakah itu resistensi obat yang disebabkan oleh mutasi gen lagi, dan deteksi apakah ada rencana pengobatan baru yang ditargetkan.
Biopsi kedua dapat segera mendeteksi perkembangan penyakit, mengungkapkan mekanisme resistensi obat, dan merumuskan rencana perawatan tindak lanjut yang sesuai. Biopsi kedua terutama dibagi menjadi biopsi jaringan dan biopsi cair. Biopsi jaringan terutama dibagi menjadi biopsi torakotomi, biopsi bronkoskopi, dan biopsi paru perkutan. Untuk pasien yang tidak dapat memperoleh jaringan tumor, biopsi cair berdasarkan teknologi sekuensing gen NGS darah dapat dipilih untuk mendapatkan kesempatan pengobatan lebih lanjut.
5. Apa yang harus saya lakukan jika resistensi obat muncul setelah TKI generasi pertama terapi target kanker paru bukan sel kecil?
EGFR-TKI generasi pertama meliputi gefitinib, erlotinib, dan icotinib.
Menurut pedoman NCCN, pengujian mutasi T790M pertama kali direkomendasikan setelah generasi pertama resistensi EGFR-TKI. Strategi yang berbeda diadopsi sesuai dengan apakah pasien memiliki gejala, apakah ada metastasis otak, apakah progresi lokal atau progresi multipel.
1. Untuk pasien dengan T790M positif: the Rekomendasi pertama adalah pengobatan Osimertinib, melanjutkan pengobatan TKI untuk pasien dengan perkembangan lambat, dan pengobatan lokal untuk pasien dengan perkembangan lokal, termasuk radioterapi untuk metastasis otak, radioterapi lokal untuk lesi tunggal, dan menjalani kemoterapi untuk pasien dengan kemajuan luas.
2. Untuk pasien dengan T790M negatif: kemoterapi dapat diberikan, atau imunoterapi dapat dipilih berdasarkan ekspresi PD-L1 pasien.
3. Untuk pasien yang asimtomatik setelah terjadi resistensi obat: pengobatan lokal dapat diambil atau dilanjutkan selama satu generasi pengobatan TKI. Untuk pasien dengan metastasis otak saja, pengobatan lokal dapat dipertimbangkan, dan terus menggunakan generasi pertama EGFR-TKI.
6. Berapa lama setelah mengonsumsi osimertinib akan mengembangkan resistensi obat?
Osimertinib merupakan obat target EGFR-TKI generasi ketiga dengan masa resistansi obat rata-rata kurang lebih 11 bulan. Namun, dalam aplikasi klinis, banyak pasien juga mengembangkan mutasi resistansi setelah dua atau tiga tahun setelah mengonsumsi osimertinib, sehingga situasi spesifik waktu resistensi oxitinib bervariasi dari orang ke orang.
7. Bagaimana mekanisme resistensi obat dari osimertinib?
Mekanisme resistensi obat pada osimertinib sangat rumit, antara lain mutasi C797S, amplifikasi MET / penataan ulang RET / penataan ulang ROS-1, amplifikasi HER-2, mutasi BRAF, mutasi RAS, mutasi FGFR1, konversi menjadi kanker paru-paru sel kecil, Tidak ada genetik. mutasi, dll., dan rejimen obat berikutnya untuk mekanisme resistensi obat yang berbeda berbeda.
1. Mutasi gen EGFR lagi: EGFR796 dan 797 mutasi menyumbang 24.7%, EGFR 792 mutasi menyumbang 10.8%, EGFR 718 dan 719 mutasi menyumbang 9.7% -EGFR gen, mutasi resistan, terhitung 45% dari semua pasien, hampir setengah dari negara.
2. Mutasi gen lain: termasuk PIK3CA, BRAF, MET, RET, KRAS, dll. Berbagai gen pendorong kanker paru yang umum dan tidak umum terlibat dan lebih tersebar.
3. Berubah menjadi kanker paru-paru sel kecil.
8. Apa yang harus dilakukan setelah terapi target Oxitinib untuk resistensi obat?
Untuk gen resistensi yang berbeda, solusi awalnya adalah sebagai berikut:
1. Untuk kasus mutasi rangkap tiga (C797S / T790M / 19-del), efek pemilihan bugatinib lebih baik daripada osimertinib / gefitinib, dan tidak terpengaruh oleh lokasi spasial C797S dan T790M. (1) Bugatinib yang dikombinasikan dengan kelas anti-EGFR (cetuximab / panitumumab) dapat meningkatkan efek terapeutik mutasi rangkap tiga, dan kombinasi dua obat dapat memainkan efek sinergis; (2) Bugatinib yang dikombinasikan dengan Selumetinib (Simetinib) dapat mengatasi resistensi osimertinib akibat mutasi C797S.
2. Untuk pengaturan trans dari EGFR C797S, pertimbangkan obat target generasi pertama yang dikombinasikan dengan obat target generasi ketiga, seperti osimertinib yang dikombinasikan dengan gefitinib / erlotinib. Untuk cis-alignment, Anda bisa
pilih obat bertarget Bugatinib + VEGF.
3. Jika mutasi C79CS hanya ada, maka dapat menggunakan inhibitor EGFR generasi pertama, seperti gefitinib, erlotinib, icotinib.
4. Amplifikasi MET menunjukkan bahwa osimertinib dikombinasikan dengan penghambat MET (camatinib, crizotinib, Savolitinib, dll.). Mutasi BRAF menunjukkan bahwa osimertinib dikombinasikan dengan inhibitor BRAF (dalafinib + trametinib). Mutasi RET menunjukkan bahwa Osimertinib dikombinasikan dengan Kabotinib, dan tentu saja lebih baik Osimertinib dikombinasikan dengan BLU-667.
Direkomendasikan bahwa setelah resistansi terhadap oxetinib, yang terbaik adalah melakukan tes genetik lagi, dan memilih obat yang ditargetkan sesuai dengan target mutasi untuk membantu pengobatan yang lebih baik. Cara terbaik adalah berkonsultasi dengan dokter profesional untuk terapi kombinasi obat yang ditargetkan.
9. Efek samping obat target kanker paru non-sel kecil
Sasaran obat target molekuler jelas, tetapi itu tidak berarti bahwa tidak ada reaksi merugikan klinis yang akan terjadi. Reaksi merugikan dari obat-obatan yang ditargetkan seperti diare, proteinuria, tekanan darah tinggi, ruam seperti jerawat dan penyakit jantung sudah banyak diketahui. Meskipun obat yang ditargetkan lebih rendah daripada obat sitotoksik tradisional, obat tersebut tetap tidak bisa dianggap remeh. Beberapa reaksi merugikan yang jarang terjadi seringkali sulit untuk didiagnosis karena diagnosis klinis, yang seringkali mengakibatkan konsekuensi yang serius.
Misalnya, pengobatan erlotinib dapat menyebabkan peningkatan transaminase hati tanpa gejala, dan perdarahan gastrointestinal jarang dilaporkan, sedangkan gefitinib adalah terapi target anti-EGFR molekul kecil, meskipun metabolisme utamanya adalah hati Sekitar 4% dibersihkan oleh ginjal dalam bentuk prototipe dan metabolit, dan secara klinis rentan terhadap gagal ginjal akut, yang membaik setelah penghentian obat. Dalam terapi obat yang ditargetkan, reaksi merugikan yang parah dan bahkan mematikan harus dihindari sebisa mungkin. Reaksi yang merugikan akan mempengaruhi kepercayaan diri pasien dalam pengobatan. Reaksi merugikan yang serius dapat mengganggu proses pengobatan.
