2022 Maret: Pembuluh darah seharusnya berperilaku seperti pohon, menuangkan oksigen ke dalam jaringan agar mereka berkembang dan sel kekebalan membersihkan infeksi. Hutan, di sisi lain, bisa menjadi tumor yang serba salah. Pembuluh melebar dengan cepat dan menonjol serta memutar pada sudut yang tajam, sehingga sulit untuk membedakan antara vena dan arteri. Itu mulai menyerupai lantai akar keriput daripada hutan. Seorang dokter menggambarkannya sebagai "labirin yang kacau".
Kekacauan adalah kebajikan untuk kanker. Lantai akar yang berbonggol melindungi tumor padat dari sel kekebalan dan telah menggagalkan upaya terbesar para ilmuwan obat dalam beberapa tahun terakhir untuk merancang obat yang akan merangsang sistem kekebalan dan mengarahkannya menuju tumor.
Para peneliti di University of Pennsylvania, di sisi lain, percaya bahwa mereka mungkin telah menemukan obat, sarana untuk membentuk kembali arteri darah. Para ahli percaya bahwa jika berhasil, itu bisa membuka jalan bagi perawatan CAR-T yang menargetkan tumor padat, serta meningkatkan kemanjuran teknik yang lebih tradisional seperti radiasi dan kemoterapi.
"Ini adalah strategi yang cukup inovatif dan mungkin penting," kata Patrick Wen, ahli onkologi saraf Dana-Farber yang tidak terlibat dalam penelitian ini. “Mereka melakukan pekerjaan yang sangat baik. Ini adalah pendekatan baru untuk meningkatkan imunoterapi.”
Avastin, antibodi anti-VEGF yang menjadi blockbuster, secara konsisten gagal meningkatkan kelangsungan hidup pada berbagai jenis kanker.
Para ilmuwan harus mempelajari lebih dalam tentang subjek ini. Fan menunjukkan bahwa proses yang dikenal sebagai "transformasi sel endotel" adalah bagian dari masalah dalam dua publikasi yang diterbitkan pada tahun 2018. Sel-sel yang melapisi arteri darah di sekitar tumor mengembangkan kualitas seperti sel induk, memungkinkan mereka untuk berkembang biak dan berkembang pada saat yang sama. menilai sebagai sel induk.
Fan memberi tahu Endpoints, "Ada pemrograman ulang genetik." "Mereka akan menjadi jauh lebih agresif."
Bagaimana pemrograman ulang itu terjadi? Fan beralasan bahwa jika dia bisa menentukan jalannya, dia kemudian bisa membuat teknik untuk memblokirnya. Dia mulai dengan melumpuhkan kinase, yang merupakan motor seluler yang dapat mendorong perubahan epigenetik, atau "pemrograman ulang", dalam sel endotel yang diisolasi dari pasien dengan glioblastoma, sejenis kanker otak agresif. Dari 518, 35 menghindari metamorfosis, dengan PAK4 berkinerja sangat baik.
Para peneliti selanjutnya memasukkan tumor ke dalam tikus, beberapa di antaranya memiliki PAK4 dan yang lain memiliki kinase yang dihilangkan secara genetik: 80% tikus yang kekurangan PAK4 hidup selama 60 hari, sementara semua tikus tipe liar mati setelah 40 hari. Sel T menyerang tumor lebih mudah pada tikus yang kekurangan PAK4, menurut penelitian Fan.
Itu adalah penemuan yang beruntung: satu dekade yang lalu, ketika inhibitor kinase sedang populer, perusahaan obat telah menciptakan banyak inhibitor PAK. Banyak yang telah ditinggalkan, tetapi Karyopharm baru-baru ini memasuki Fase I dengan inhibitor PAK4.
Untuk menentukan apakah pengembang obat dapat memanfaatkan penemuan ini, Fan dan rekannya menggunakan sel T dari tikus dan menciptakan CAR-T pengobatan untuk menyerang kanker.
Tiga rejimen yang berbeda diberikan kepada tikus. Karena terapi CAR-T tidak dapat menjangkau tumor melalui arteri, terapi ini tidak dapat mengecilkan ukuran tumor dengan sendirinya. Dengan sendirinya, obat Karyopharm tidak berpengaruh. Namun, setelah lima hari, mereka mampu mengecilkan ukuran tumor hingga 80%. Temuan ini dipublikasikan di Nature Cancer minggu ini.
Fan berkomentar, “Ini benar-benar hasil yang membuka mata.” “Saya yakin kita sedang menyaksikan sesuatu yang sangat luar biasa.”
Tentu saja, ini hanya pada tikus, tetapi Fan telah menemukan bukti substansial untuk partisipasi PAK4 dalam kanker. Sementara Fan masih mengerjakan eksperimennya, publikasi dari tim UCLA Antoni Ribas diterbitkan di Nature Cancer pada bulan Desember, menunjukkan bahwa inhibitor PAK4 dapat membantu sel T menyusup di sekitar tumor padat yang beragam. Mereka menunjukkan pada tikus bahwa inhibitor Karyopharm yang sama dapat meningkatkan efek inhibitor PD-1, memungkinkan sel T yang diaktifkan untuk mencapai tumor lebih efektif.
