Թոքերի քաղցկեղի խնդիր
Perhaps it is because of the direct feeling of the respiratory system. As the haze continues, we feel more and more people suffering from lung cancer around us. Indeed, lung cancer is the fastest growing malignant tumor in the world. The incidence and mortality of թոքերի քաղցկեղ տղամարդկանց շրջանում առաջինն են, իսկ կանանց հիվանդացությունն ու մահացությունը երկրորդն են: Ամեն տարի նոյեմբերի 17-ին նշվում է «Թոքերի քաղցկեղի դեմ պայքարի միջազգային օրը», իսկ 2015 թվականին՝ «Ճշգրիտ բժշկության առաջին տարին»: Հուսով ենք, որ այս հատուկ օրը մենք թոքերի քաղցկեղով ավելի շատ գիտելիքներ կփոխանցենք մեզ շրջապատող թոքերի քաղցկեղով հիվանդներին. թոքերի քաղցկեղն անբուժելի հիվանդություն չէ, թոքերի քաղցկեղի գիտական կանխարգելում և բուժում՝ սկսած թոքերի քաղցկեղից:
Թոքերի քաղցկեղի պատճառները
Թոքերի քաղցկեղի հիմնական պատճառները ներառում են ծխելը, շրջակա միջավայրի աղտոտումը, աշխատանքային ազդեցությունը, թոքերի քրոնիկ հիվանդությունը և գենետիկ զգայունությունը: Նրանց թվում ծխելը թոքերի քաղցկեղի առաջացման առաջին բարձր ռիսկի գործոնն է: Թոքերի քաղցկեղի ավելի քան 80% -ը համարվում է ծխելու հետևանքով, իսկ ծխողները ավելի քան 10 անգամ ավելի հաճախ են թոքերի քաղցկեղ ունենում, քան չծխողները: Չծխող կանանց մոտ թոքերի քաղցկեղի 30% -ով մեծ ռիսկ կա, քանի որ նրանց ամուսինը ծխում է: Մասնավորապես, «երեք 20» բնակչությունը, այսինքն ՝ ավելի քան 20 տարի ծխած մարդիկ, մինչև 20 տարեկան ծխելը սկսած մարդիկ և օրական ավելի քան 20 ծխախոտ ծխող մարդիկ բոլորը ռիսկային խմբեր են: թոքերի քաղցկեղի համար: Հնդկաստանում ծխողների շատ մեծ քանակի պատճառով թոքերի քաղցկեղի դեպքերը շատ բարձր են:
Բնապահպանական գործոնները, ինչպիսիք են ծխելը, աշխատանքային ազդեցությունը և շրջակա միջավայրի աղտոտումը, տարբեր «գենետիկություն» կունենան տարբեր գենետիկ ծագում ունեցող մարդկանց համար. Օրինակ ՝ որոշ մարդիկ բավարարում են «երեք 20» պայմանները, բայց չեն հիվանդանա թոքերի քաղցկեղով, իսկ մյուսները թոքերի քաղցկեղով են հիվանդանում: Գենետիկորեն այս տարբերությունն անվանում են «գենետիկ զգայունություն»:
Թոքերի քաղցկեղի զգայունություն
Գենետիկ զգայունությունը նշանակում է, որ գենետիկ գործոնների ազդեցության կամ որոշակի գենետիկական արատի պատճառով այն ունի որոշակի հիվանդությունների հակված լինելու հատկություններ: Ինչպես նշվեց վերևում, երբ տարբեր մարդիկ նույն քանակությամբ ծխում են, որոշ մարդկանց մոտ թոքերի քաղցկեղ է առաջանում, իսկ որոշ մարդկանց մոտ ՝ թոքերի քաղցկեղ: Դա կարող է որոշվել գենետիկ զգայունության հիման վրա: Թոքերի քաղցկեղի գենետիկ զգայունությունը թոքերի քաղցկեղի հետազոտության մեկ այլ կարևոր ոլորտ է: Չնայած թոքերի քաղցկեղի մեծ մասը կապված չէ ուղիղ գենետիկական գործոնների հետ, բացառությամբ թոքերի ընտանեկան որոշ քաղցկեղների, գենոմի միավորման ասոցիացիայի վերլուծության հետազոտական մեթոդների միջոցով գիտնականները գտել են որոշ գեներ և տեղանքներ, որոնք կապված են թոքերի քաղցկեղի գենետիկ զգայունության հետ:
Ytիտոխրոմ P450 ընտանիքը կարևոր օքսիդիչ նյութափոխանակության ֆերմենտ է, որը մասնակցում է շատ կարևոր դեղերի նյութափոխանակության գործընթացին: Նրա ընտանիքի մի քանի անդամներ ՝ CYP1A1, CYP1B1, CYP2D6 և CYP2A13, ունեն բազմաթիվ վայրեր գեների վրա, որոնք կապված են թոքերի քաղցկեղի ռիսկի հետ: Դա կապված է մարմնում ներմուծված քիմիական նյութերի նյութափոխանակության կարողության հետ, ինչպիսիք են ծխելը և շրջակա միջավայրի աղտոտիչները. Վատ նյութափոխանակության կարողություն ունեցող մարդիկ կարող են ավելի հավանական է կուտակել այնպիսի նյութեր, ինչպիսիք են պոլիկլիկ անուշաբույր ածխաջրածինները (PAH), որոնք կարող են վնաս հասցնել թոքերի հյուսվածքին:
In addition, a cohort study of 5,739 patients with sporadic lung cancer and 5,848 healthy controls controlled the genetic susceptibility site at the rs2736100 (TERT) site on chromosome 5, and the TT genotype at this site was associated with a high incidence of lung cancer. TERT is a telomerase reverse transcriptase, under physiological conditions, it inhibits ուռուցք production, but mutants may lose or reduce the function of the enzyme, thereby prone to tumors.
Իհարկե, թոքերի քաղցկեղի հետ կապված գենետիկ զգայունության վերաբերյալ դեռ շատ ուսումնասիրություններ կան, և ահա ընդամենը մի քանիսը: Ենթադրվում է, որ հետազոտությունների խորացման հետ մեկտեղ կբացահայտվեն թոքերի քաղցկեղի նկատմամբ զգայունության ավելի շատ գեներ, և աստիճանաբար կբացահայտվի նաև այդ զգայուն տեղանքների և վերջնական թոքերի քաղցկեղի կապը:
Lungշգրիտ դեղամիջոց թոքերի քաղցկեղի համար
“Precision medicine” is an emerging method of disease prevention and treatment, which is based on understanding the individual’s genes, environment and lifestyle. At present, precision medicine is the most mature, or the most effective, is ոչ փոքր բջջային թոքերի քաղցկեղ (NSCLC), which accounts for more than 80% of lung cancer. Surgery is still the most effective treatment, but it is only suitable for a small number of patients with non-localized metastases in NSCLC, and many patients will still relapse after surgery. In recent years, the role of epidermal growth factor receptor (EGFR) in the tumorigenesis of lung cancer and targeted therapy for EGFR are gradually being clinically recognized. Clinically reasonable screening of EGFR targeted therapy targets and determination of test results play an extremely important role in treatment The important role becomes the key to treatment. At the same time, KRAS and BRAF mutations and ALK gene rearrangement and the role of PD-L1 gene in lung cancer targeted therapy have also been gradually recognized clinically.
Էգֆր
Էպիդերմալ աճի գործոնի ընկալիչները (EGFR) և նրա ընտանիքի անդամները կարևոր դեր են խաղում քաղցկեղածին բջիջների տարածումը, ապոպտոզը, միգրացիան և ուռուցքային անգիոգենեզը կարգավորելով: EGFR ազդանշանային մոլեկուլների փոփոխությունները ներառում են տարբեր չարորակ ուռուցքների առաջացում և զարգացում: Չնայած այն մեխանիզմը, որով EGFR մուտացիաները քաղցկեղ են առաջացնում, լիովին հասկանալի չէ, պարզ է, որ EGFR մուտացիաները կարող են ուժեղացնել تیرոզինի սպիտակուցային կինազայի ակտիվությունը:
ԱՄՆ-ում և Ասիայում թոքերի ոչ մանր բջջային քաղցկեղով հիվանդների մոտ 10% -ը և 35% -ը ունենում են EGFR մուտացիաներ: Այս մուտացիաները հիմնականում տեղի են ունենում 18-21 էկզոններում, որոնցից մուտացիաների շուրջ 90% -ը կազմում են էկզոն 19 ջնջումներ կամ էկզոններ: Որդի 21 L858R կետային մուտացիա: Այս մուտացիաները մեծացնում են EGFR kinase- ի ակտիվությունը `հանգեցնելով հոսանքն ի վար ազդանշանային ուղիների ակտիվացմանը: Շատ դեպքերում EGFR մուտացիաները հաճախ ուղեկցվում են այլ տիպի մուտացիաների կամ վերադասավորումների, ինչպիսիք են KRAS մուտացիաները և ALK վերադասավորումները:
At present, the molecular targeted drugs developed for EGFR are mainly divided into two categories: 1. Small molecule tyrosine kinase inhibitors (TKI), such as gefitinib and erlotinib, and icotinib independently developed in China , The three can inhibit the activity of tyrosine kinase in EGFR intracellular domain; 2. Monoclonal antibody drugs (mAb), such as cetuximab and panitumumab, both of which bind to the extracellular domain of EGFR, blocking depends on EGFR activation of the ligand. The above drugs block EGFR-mediated intracellular signaling pathways through intracellular and extracellular pathways, respectively, thereby inhibiting tumor cell growth and migration, promoting tumor cell apoptosis, and increasing chemotherapy sensitivity.
ԿՐԱՍ
RAS-ը մարդու ուռուցքների տարածված օնկոգեն է: RAS գենային ընտանիքում մարդու ուռուցքների հետ կապված գեները կազմված են K-ras, H-ras և N-ras-ից: Նրանց թվում է Կ-ռասը (v-Ki-ras2 մուրին Կիրստեն սարկոզի վիրուսի օնկոգեն Հոմոլոգների մուտացիայի ամենաբարձր մակարդակը 17-25% է; Միևնույն ժամանակ, K-ras գենը նաև օնկոգեն գեն է, որն ունի ամենաբարձր մուտացիայի հաճախականությունը բոլոր ուռուցքներում, և ուռուցքների մոտ 10-20%-ը կապված է K-ras-ի աննորմալ ակտիվացման հետ: Կարող է վերահսկել բջիջների աճի ուղին; երբ աննորմալ է, այն ստիպում է բջիջը շարունակել աճել և կանխել ապոպտոզը, որն իր հերթին հանգեցնում է քաղցկեղի:
K-ras սպիտակուցը նաև առանցքային կարգավորիչն է EGFR ազդանշանային ուղու ներքևում: K-ras գենի մուտացիայից հետո այն միշտ ակտիվացված վիճակում է, ուստի EGFR- ի հոսանքն ի վեր ազդանշանը չի ազդում դրա վրա: Այս պետությունում EGFR թիրախավորված դեղամիջոցներով բուժումն անվավեր է: K-ras գենի քաղցկեղածին մուտացիաների ամենատարածված ձևը 12-րդ, 13-րդ և 61-րդ կոդոնների կետային մուտացիաներն են N- վերջավորությունում, իսկ 12-ի կոդոնների մուտացիաներն ամենատարածվածն են:
ԲՐԱՖ
BRAF (մկների սարկոմայի ֆիլտր տոքսին (v-raf) քաղցկեղածին հոմոլոգ B1) գենային տեղ է
KRAS- ի հոսանքն ի վար EGFR ազդանշանային ուղու վրա և կոդավորում է MAPK ուղու սերին / թրեոնին սպիտակուցային կինազը: Ֆերմենտը փոխանցում է ազդանշանը RAS- ից MEK1 / 2, և այդպիսով մասնակցում է բջիջում տարբեր կենսաբանական իրադարձությունների կարգավորման գործընթացին:
Տանը և արտերկրում հետազոտական խմբերը հայտնել են, որ BRAF- ն ունի թոքերի քաղցկեղի մուտացիաների տարբեր համամասնություններ: Այս մուտացիաները հիմնականում տեղի են ունեցել էկզոն 15-ի ակտիվացման շրջանում, և դրանց շուրջ 92% -ը տեղակայված է 1799-ի նուկլեոտիդում (T մուտացիա դեպի Ա), որի արդյունքում կոդավորված վալինը փոխարինվում է գլյուտամինաթթվով (V600E): Այս մուտացիան կարող է հիվանդների մոտ առաջացնել կայունություն հակամարմինային դեղերի նկատմամբ, ինչպիսին է ցետուքսիմաբը:
Վերոֆինիլը թիրոզին կինազայի ոչ ընկալիչ արգելակիչ է, որն ընտրողաբար արգելակում է BRAF սպիտակուցը, որը գտնվում է MAPK/ERK ուղու մուտքի մոտ: Հաստատված է չարորակ հիվանդությունների բուժման համար մելանոմա, այն BRAF (V600E մուտացիա) գենը կրող ուռուցքների համար առաջին հաստատված թիրոզինկինազի արգելակիչն է: Կլինիկական փորձարկումները ցույց են տվել, որ այս մելանոմայով հիվանդների համար դեղամիջոցն ունի 42.9% արդյունավետություն, բայց հիմնականում անարդյունավետ է նրանց համար, ովքեր մուտացիա չեն ստացել:
ALK
ALK (անապլաստիկ lymphoma kinase) գենը կոդավորում է տիրոզին կինազի ընկալիչ և պատկանում է ինսուլինի ընկալիչների գերընտանիքին: ALK սպիտակուցները կարևոր դեր են խաղում ուղեղի զարգացման գործում և կարող են ազդել հատուկ նեյրոնների նյարդային համակարգի վրա: FDA-ն հաստատում է ZYKADIA-ն մետաստատիկ ոչ փոքր բջջային թոքերի քաղցկեղով հիվանդների համար, ովքեր ունեն ALK դրական առաջընթաց կամ չեն կարող օգտագործել կրիզոտինիբը, իսկ կրիզոտինիբը (XALKORI) հաստատված է FDA-ի կողմից ALK դրական ոչ փոքր բջջային թոքերի քաղցկեղով հիվանդների համար: Վերադասավորված ALK-ին բաժին է ընկնում NSCLC-ի դեպքերի 5%-ը: 2010 թվականին New England Journal of Medicine-ը հայտնել է, որ թոքերի քաղցկեղի 82 դեպքից 1001-ը ALK-դրական դեղամիջոցներ են, որոնց արդյունավետությունը կազմում է 60.8%: ALK դրական (ներառյալ պլատինի վրա հիմնված քիմիաթերապիայի ձախողում) ունեցող 347 հիվանդներ, որոնք պատահականորեն ստացան կրիզոտինիբ և քիմիաթերապիա, զգալիորեն բարելավեցին ուռուցքի վերահսկման համամասնությունը:
Կլինիկական փորձարկումները ցույց են տվել, որ ALK- միաձուլված ոչ մանր բջջային թոքային քաղցկեղով 180 հիվանդների մոտ ցերիտինիբ օգտագործելուց հետո հիվանդների 60% -ը ունեցել են արդյունավետ դեղորայքային ռեակցիաներ, որից 121 հիվանդները, ովքեր նախկինում ստացել էին կրիզոտինիբ, ունեցել են 55.4% 59 պատասխանատուություն, 69.5 որևէ բուժում չստացած հիվանդների արձագանքի մակարդակը 1% է: PD-L1 PDCD1 (ծրագրավորված բջջային մահ 1, PD1) գենը ծածկագրում է իմունոգլոբուլին գերզգայական տիպի I տրանսմեմբրանային գլիկոպրոտեին, որը կապված է նրա PD-L2, PD- լիգանդների հետ. L1- ի համադրությունը զսպող ազդեցություն ունի լիմֆոցիտների ակտիվացման վրա, միջնորդում է բացասականին իմունային պատասխանի կարգավորիչ ազդանշան և առաջացնում է հակաուռուցքային T բջիջների ապոպտոզ: PD2- ը կարող է նաև վերահսկել ավշային հանգույցներում հակագենին հատուկ T բջիջները ՝ կարգավորելով Bcl-1 գենը: Կուտակում Այն հատուկ կարգավորիչ դեր է խաղում ուռուցքների, վիրուսային վարակների և աուտոիմուն հիվանդությունների ժամանակ: PD1- ը և նրա PD-L7 լիգանը պատկանում են B1 ընտանիքի կո-խթանիչ մոլեկուլին: Այս մոլեկուլն ունի հյուսվածքի արտահայտման լայն պրոֆիլ և բարձր արտահայտություն որոշ ուռուցքային բջիջների գծերի վրա: Բազմաթիվ ուսումնասիրություններ ցույց են տվել, որ դա կապված է ուռուցքների իմունային փախուստի մեխանիզմի հետ: PD1- ի և նրա PD-LXNUMX լիգանի միջնորդությամբ ազդանշանային ուղին դառնում է իմունաբանական միջամտության միջոցով կլինիկական հիվանդության բուժման մեթոդներից մեկը:
PD-L1
Սպիտակուցի մոլեկուլները գրեթե չեն արտահայտվում նորմալ հյուսվածքներում, բայց դրանք ամենուր տարածված են մարդու թոքերի քաղցկեղի մակերեսին, ovarian քաղցկեղ, colon cancer, renal cancer and melanoma. Studies have speculated that it can make tumor cells have the magical ability to escape immune response. . By inhibiting PD1 or PD-L1 to activate the anti-tumor activity of T cells and maintain its ability to detect and attack cancer cells, it can provide new ideas for cancer treatment. More than 200 patients with different types of tumors were enrolled in two different clinical trials. The largest cohort samples included melanoma and non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. Both trials reported surprisingly long-lasting response rates (6–17% in the anti-PDL1 group and 18–28% in the anti-PD1 group), especially for melanoma patients (17% and 28% in both groups) , And the incidence of drug-related adverse events is also low (9% and 14% for grade 3 and 4 drug-related adverse events, respectively). More importantly, in the anti-PD1 group, the response rate of tumor patients with positive PD-L1 expression was 36%. It is worth noting that the trial purpose and sustained response rate of NSCLC patients also meet the trial requirements, and such patients are known for their resistance to Իմունոթերապիան. Սա իմունոթերապիայի ամենահաջող ռազմավարությունն է բոլոր տեսակի ուռուցքների մեջ՝ 10-15% կայուն ուռուցքային արձագանքով:
Քանի որ ճշգրիտ բժշկության հայեցակարգը շարունակում է առաջընթաց ապրել, կլինիկան սկսել է մուտացիաներ օգտագործել ուռուցքները տարբերելու համար, այլ ոչ թե հյուսվածքային աղբյուրները: Օրինակ, եթե գենային մուտացիան կապված է կրծքի քաղցկեղ թիրախային դեղամիջոցը հայտնաբերվում է թոքերի քաղցկեղի դեպքում, ապա կրծքի քաղցկեղի դեմ այս դեղամիջոցը կարող է օգտագործվել թոքերի քաղցկեղի բուժման մեջ. քաղցկեղի ազգային ինստիտուտը (NCI) նախաձեռնել է համապատասխան կլինիկական հետազոտություններ (NCI-MATCH): Կարծում եմ, որ մոտ ապագայում այս հայեցակարգը լիովին կիրականացվի կլինիկայում:
Թոքերի քաղցկեղի կանխարգելում
Գիտականորեն թոքերի քաղցկեղը կանխելու համար, բացի ակտիվ և պասիվ ծխելուց հրաժարվելուց, թոքերի քրոնիկ հիվանդություններին ուշադրություն դարձնելուց և ակտիվ բուժումից, ներքին և արտաքին օդի աղտոտումը նվազեցնելուց, օդափոխությունից հետո օդափոխության պահպանումից, ամեն տարի պետք է պարբերաբար անցկացվեն բժշկական զննումներ: Սրա ժողովրդականությունը կարևոր դեր է խաղացել թոքերի քաղցկեղի վաղ հայտնաբերման գործում: Սովորական մարդկանց համար, հասկանալով նրանց գենետիկական ֆոնը և ինքնագիտակից լինելը, երաշխիք կստեղծի առողջ կյանքի համար:
