CAR T-Cell թերապիա թոքերի ոչ մանր բջջային քաղցկեղի համար

March 2024 : CAR T-cell therapy is a potential cancer treatment strategy, notably in hematological malignancies. However, its effectiveness in solid tumors, such as lung cancer, is limited due to the tumor microenvironment’s immunosuppressive nature. Researchers are developing next-generation CAR T cells to boost their infiltration, survival, and persistence inside malignancies. Clinical trials are underway to assess the safety and efficacy of CAR T-cell treatments in lung cancer, with some yielding promising results. Antigen escape, immunological barriers, and on-target off-tumor damage are among the challenges in CAR T-cell treatment for lung cancer. Engineering CAR constructs, altering the ուռուցք microenvironment, and employing off-the-shelf CAR T cells are some strategies for addressing these problems.

One of the leading hospitals in China has successfully conducted trials of CAR T-Cell therapy in ոչ փոքր բջջային թոքերի քաղցկեղ patients. CAR T-Cell on all these cancers is applicable for patients after some lines of treatment such as surgery, chemotherapy and radiotherapy but relapsed.

Of all malignancies, lung cancer has the greatest incidence and fatality rates worldwide. A growing variety of immunotherapeutic medicines, particularly those that target monoclonal antibodies, have been employed in the clinical treatment of malignancy in the current Իմունոթերապիան period, although it still has numerous drawbacks. In addition to being utilised successfully against haematological cancers, chimeric antigen receptor-modified T (CAR-T) cells have also created new opportunities for the immunotherapy of solid tumours, such as lung cancer. The lack of appropriate tumor-specific antigens, an immunosuppressive tumour microenvironment, a low level of CAR-T cell penetration into tumour tissues, together with off-target effects, etc. make it difficult to target թոքերի քաղցկեղ-specific antigens with modified CAR-T cells. Meanwhile, due to numerous difficulties such as tumor lysis syndrome, neurotoxicity syndrome, and ցիտոկինի ազատման համախտանիշ, the clinical usage of CAR-T cells is still restricted. With the goal of offering fresh perspectives and methods for pre-clinical studies and clinical trials of CAR-T cell therapy for lung cancer, we outline the fundamental structure and generation characteristics of CAR-T cells in this review, summarise the typical tumor-associated antigens, and highlight the current challenges.

ՄԵՔԵՆԱՆԵՐԻ կառուցվածքը

Իր ստեղծման օրվանից CAR-ների օգտագործումը T-բջիջների թերապիայի մեջ անցել է չորս կրկնվող սերունդ, որոնք բոլորը հիմնված են CAR-ի ներբջջային ազդանշանային տիրույթների վրա: Առաջին սերնդի CAR-ներն ուներ թույլ ակտիվություն և կարճ in vivo գոյատևման ժամանակ, քանի որ դրանք պարունակում էին միայն հակագենի ճանաչման ազդանշան: Երկրորդ և երրորդ սերնդի CAR-ների ազդանշանի փոխանցման տարածքը, համապատասխանաբար, պարունակում էր մեկ և երկու հարստացնող մոլեկուլ: Այս փոփոխությունները կատարվել են T բջիջների գոյատևման, ցիտոտոքսիկության և տարածման բարձրացման նպատակով: Բարելավվել են CAR-ներում համատեղ խթանող մոլեկուլները, ինչը բարելավում է CAR-T բջիջների աշխատանքը: 4-1BB կամ CD28-ը երկրորդ սերնդի երկու համատեղ խթանող տիրույթներն են, որոնք առավել հաճախ օգտագործվում են: Բացի այդ, ցիտոտոքսիկությունը, ցիտոկինների արտադրությունը և T բջիջների ակտիվացումը բոլորը բարելավվել են DNAX-ակտիվացնող սպիտակուց 10-ի (DAP10) միջոցով: Հիմնվելով թոքերի ոչ փոքր բջջային քաղցկեղի (NSCLC) բջջային գծերի վրա, թոքերի քաղցկեղի հետաձգված նախնական աճը և հակաուռուցքային ակտիվության բարձրացումը ցուցադրվել են մարդու թոքերի քաղցկեղի քսենոտրանսպլանտացիայի in vivo կենդանիների մոդելներում: Չորրորդ սերնդի CAR-T նախագծում ավելացվել են պրոբորբոքային ցիտոկիններ և համատեղ խթանող լիգաններ՝ օգնելու T-բջիջներին ներթափանցել և դուրս գալ թշնամական TME-ի ճնշող հատկություններից:

Ապացուցված է, որ CAR-T բջիջների ուժեղացումն ու հակաուռուցքային արդյունավետությունը բարելավվում են՝ ի լրումն ներբջջային ազդանշանի փոխանցման մոդուլների, բարելավելով արտաբջջային մոդուլի կառուցվածքը: Ըստ Qin-ի և այլոց, մեկ շղթայական փոփոխական բեկորը (scFv), որը կապում և խրախուսում է 4 (CD4)+ CAR-T տարբերակման կլաստերի ընդլայնումը, միգրացիան և ներխուժումը, ավելացման շնորհիվ ավելի ճկուն է դարձել: կրունկի կառուցվածքից: Թեև երկրորդ սերնդի CAR-T բջիջները շարունակում են մնալ թերապևտիկ կիրառման ստանդարտ մեթոդ, CAR-ների կառուցվածքային ճարտարապետությունը մշտապես բարելավվում է և շատ կարևոր է CAR-արդյունավետության համար: Տ–ներ

CAR T-Cell թերապիա թոքերի քաղցկեղի և թիրախային հակագենի դեպքում

Երբ թիրախ-հակագինը բացառապես արտահայտված է քաղցկեղային բջիջների վրա կամ գերարտահայտված է թոքերի քաղցկեղի բոլոր բջիջների կամ մեծ մասի վրա՝ համեմատած նորմալ բջիջների, սա լավագույն թիրախն է CAR-T բջիջների բուժման համար: Չնայած ուռուցքի հետ կապված անտիգենների (TAA) մեծ թվով հայտնաբերվել են ոչ փոքր բջջային թոքերի քաղցկեղի (NSCLCs), այս անտիգեններից միայն մի քանիսն են հատուկ թիրախավորվել CAR-T բջիջների կողմից (8): Բացի այդ, այս թիրախ-անտիգեններից մի քանիսը նույնպես թույլ են արտահայտված առողջ հյուսվածքներում՝ տալով որոշ CAR-T բջիջների առողջ բջիջների վրա հարձակվելու ունակություն:

Էպիդերմիսի աճի գործոնի ընկալիչ (EGFR), մարդու էպիդերմիսի աճի գործոնի ընկալիչ 2 (HER2), մեսոթելին (MSLN), շագանակագեղձի ցողունային բջիջների հակագեն (PSCA), մուկին 1 (MUC1), կարցինոէմբրիոնային հակագեն (CEA), տիրոզին կինազային նման որբ ընկալիչ ( ROR1), ծրագրավորված մահվան լիգանդ 1 (PD-L1) և CD80/CD86-ը CAR-ի համար ներկայումս ուսումնասիրվող թիրախներից են:

Թոքերի քաղցկեղով հիվանդ, ով անցնում է CAR T-Cell թերապիա

2009թ. նոյեմբերին հիվանդը հայտնաբերել է ձախ թոքի զանգված և ենթարկվել է ձախ թոքի քաղցկեղի արմատական ​​վիրահատության: Պաթոլոգիա `թոքերի ադենոկարցինոմա;
2013-ի հունվարից մինչև 2017-ի հունվար ընկած ժամանակահատվածում տեղի է ունեցել ուղեղի երեք մետաստազ, և վիրահատությունն ու ճառագայթային թերապիան իրականացվել են հաջորդաբար `վատ վերահսկողությամբ
2017-ի մարտից մինչև 2017-ի սեպտեմբեր ուղեղի մետաստազների համար բուժման 1 կուրսերի համար տրվել է PD-1 հակամարմին արտահայտող mesoCAR-αPD6 բջիջ: Բուժումից հետո գնահատվել է PR- ն ու ուռուցքները զգալիորեն նեղացել են միայն փոքր քանակությամբ մնացորդով:

CAR T-Cell թերապիա Չինաստանում

CAR-T բջջային թերապիա Չինաստանում աճում է շատ արագ տեմպերով։ արդյունքները CAR T-բջիջների թերապիա Չինաստանում և բուժման ընդհանուր մակարդակը ներկայումս լավագույններից է աշխարհում: Կան ավելի քան 300 կլինիկական փորձարկումներ, որոնք տեղի են ունենում ճենապակի CAR T բջջային թերապիայի համար: Չինաստանն առաջին երկրներից է, որն առաջարկում է CAR T բջջային թերապիա USA & UK. CAR-T կլինիկական փորձարկումների քանակով Չինաստանը զիջում է ԱՄՆ-ին՝ գրանցելով փորձարկումների մոտավորապես 33%-ն ամբողջ աշխարհում։ Կլինիկական զարգացման մեջ CAR T-բջջային թերապիաների թիվը վերջին տարիներին աճել է: Ներկայումս Չինաստանում ավելի քան 300 ընթացիկ կլինիկական փորձարկումներ կան հեմատոլոգիական չարորակ նորագոյացությունների, ինչպես նաև պինդ ուռուցքների վերաբերյալ:

China’s extensive explorations and breakthroughs in the search of novel target antigens, optimization of CAR structure, cocktail CAR-T therapy, combination therapy, and extension of CAR-T cell applications, imply that we are currently on the verge of a revolution in CAR-T therapy. US FDA has approved CAR T Բջջային թերապիա for relapsed B Acute lymphoblastic leukemia, lymphoma & multiple myeloma. ճենապակի վերջերս հաստատել է CAR T- բջջային թերապիան որոշ պինդ քաղցկեղների համար: Հավանաբար, այս զարգացումից կշահեն ամբողջ աշխարհի հիվանդները:

Կարող եք կարդալ. CAR T-Cell թերապիա Չինաստանում

Ի՞նչ է CAR T- բջջային թերապիան (Chimeric antigen receptors):

CAR T-Cell թերապիան իմունոթերապիայի ձև է, որն օգտագործում է հատուկ ձևափոխված T-բջիջներ, որոնք մեր իմունային համակարգի մի մասն են կազմում քաղցկեղի դեմ պայքարելու համար: Հիվանդների T բջիջների նմուշը հավաքվում է արյունից, այնուհետև այն ձևափոխվում է, որպեսզի դրանց մակերեսին արտադրվեն հատուկ կառուցվածքներ, որոնք կոչվում են քիմերային հակագենային ընկալիչներ (CAR): Երբ այս ձևափոխված CAR բջիջները նորից ներարկվում են հիվանդի մեջ, այս նոր բջիջները հարձակվում են հատուկ հակագենի վրա և սպանում ուռուցքային բջիջները:

Ինչպե՞ս է աշխատում CAR T- բջջային թերապիան:

CAR T-բջիջների թերապիան օգնում է մարմնի սեփական իմունային համակարգին՝ հարձակվելու և ոչնչացնելու քաղցկեղի բջիջները: Դա արվում է հիվանդի արյունից որոշ բջիջներ հեռացնելու, լաբորատոր պայմաններում դրանք փոփոխելու և հիվանդին նորից ներարկելու միջոցով: CAR T-բջիջների թերապիան շատ հուսադրող արդյունքներ է տվել Ոչ-Հոդկինի լիմֆոմա և այդպիսով հաստատվել է FDA-ի կողմից:

Ովքե՞ր են CAR T- բջջային թերապիայի ճիշտ թեկնածուները:

At present FDA has approved CAR T-Cell therapy for some forms of aggressive and refractory Non-Hodgkin lymphoma and relapsed and refractory սուր լիմֆոբլաստիկ լեյկոզ. Հիվանդը պետք է ուղարկի ամբողջական բժշկական զեկույցներ՝ իր բուժման համար CAR T-Cell թերապիայի օգտագործումը պարզելու համար:

CAR- ի T- բջջային թերապիայի ներառման չափանիշները.

1. CD19+ B-բջջային լիմֆոմայով հիվանդներ (նախկինում առնվազն 2 համակցված քիմիաթերապիայի ռեժիմ)

2. Լինել 3-ից 75 տարեկան

3. ECOG գնահատական ​​≤2

4. childննդաբերության տարիքի կանայք նախքան բուժումը պետք է անեն մեզի հղիության թեստ, որը բացասական է: Բոլոր հիվանդները համաձայնում են օգտագործել հակաբեղմնավորման հուսալի մեթոդներ փորձաշրջանի ընթացքում և մինչև վերջին անգամ հսկողությունը:

CAR T- բջիջների թերապիայի բացառման չափանիշներ.

1. Ներգանգային հիպերտոնիա կամ անգիտակից վիճակ

2. Շնչառական անբավարարություն

3. Տարածված ներանոթային մակարդում

4. Hematosepsis կամ չվերահսկվող ակտիվ վարակ

5. Չվերահսկվող շաքարախտ

CAR T- բջջային թերապիայի առավելությունները

1. > 5000 հեծանիվ T դեպքեր, որոնք կատարվել են բարձր հմուտ բժշկի կողմից:
2. Չինաստանի հիվանդանոցները մշակել են CAR T բջիջների ավելի շատ տեսակներ, ներառյալ CD19 և CD 22, քան աշխարհի ցանկացած այլ երկիր:
3. Չինաստանում անցկացվում են ավելի քան 300 կլինիկական փորձարկումներ CAR T բջջային թերապիայի վերաբերյալ: Ավելի քան մոլորակի ցանկացած այլ երկիր:
4. CAR T բջիջի կլինիկական ազդեցությունը նման է ԱՄՆ-ի կամ ցանկացած այլ երկրի ազդեցությանը, և երբեմն ավելի լավ:

CAR T- բջջային թերապիայի բուժման գործընթացը

• Հիվանդի ամբողջական գնահատում
• T- բջիջների հավաքում մարմնից
• Դրանից հետո T- բջիջները լաբորատորիայի մեջ մշակվում են
• Դրանից հետո գենետիկորեն մշակված T- բջիջները բազմապատկվում են ՝ օգտագործելով դրանք լաբորատորիայում: Այս բջիջները սառեցվում են, այնուհետև ուղարկվում են բուժման կենտրոններ:
• Ներարկելուց առաջ հիվանդին կարող է տրվել քիմիաթերապիա ՝ իր քաղցկեղի դեմ: Սա օգնում է թերապիան ավելի լավ աշխատել:
• Քիմիաթերապիայից անմիջապես հետո CAR T- բջիջները ներթափանցվում են մի գործընթացով, որը նման է արյան ներարկման:
• Հիվանդի համար կա վերականգնման 2-3 ամիս ժամանակահատված:

CAR T- բջջային թերապիայի ժամանակահատվածը

1. Քննություն և թեստ. Մեկ շաբաթ

2. Նախաբուժում և T- բջիջների հավաքածու. Մեկ շաբաթ

3. T- բջիջների պատրաստում և վերադարձ ՝ երկու-երեք շաբաթ

4. Արդյունավետության 1-ին վերլուծություն. Երեք շաբաթ

5. Արդյունավետության 2 -րդ վերլուծություն `երեք շաբաթ:

CAR T- բջջային թերապիայի կողմնակի ազդեցությունները

CAR T- բջիջների թերապիայի ընդհանուր կողմնակի ազդեցությունները ներառում են.

• Ytիտոկինի ազատման համախտանիշ
  Որոշ դեպքերում հիվանդների մոտ կարող են զարգանալ գրիպի նման ախտանիշներ, ինչպիսիք են ջերմությունը, դողը, գլխացավը, սրտխառնոցը, փսխումը, կղանքը և մկանների կամ հոդերի ցավերը: Այն կարող է նաև հանգեցնել արյան ցածր ճնշման, շնչառության դժվարության և արագ սրտի զարկերի: Այս կողմնակի ազդեցությունները պայմանավորված են իմունային բջիջների կողմից ցիտոկինների արտազատմամբ CAR T-բջիջներով թերապիայի ընթացքում: Այս ախտանշանները սովորաբար մեղմ են, բայց որոշ հիվանդների մոտ կարող են լուրջ և կյանքին սպառնացող լինել:
• Նյարդաբանական իրադարձություններ
  Նյարդաբանական դեպքերը կարող են առաջանալ և կարող են լուրջ լինել որոշ հիվանդների մոտ: Նման իրադարձությունները ներառում են էնցեֆալոպաթիա (գլխուղեղի վնասվածք և անսարքություն), խառնաշփոթություն, խոսելու դժվարություն, գրգռում, նոպաներ, քնկոտություն, գիտակցության փոփոխված վիճակ և հավասարակշռության կորուստ:
• Neutropaenia և սակավարյունություն
  Որոշ հիվանդների մոտ կարող է զարգանալ նեյտրոպենիա կամ ցածր սպիտակ բջիջների քանակը: Նմանապես, այս թերապիայի շնորհիվ կարող է առաջանալ նաև անեմիա կամ արյան կարմիր բջիջների ցածր քանակ:
  .
  Բարեբախտաբար, այս կողմնակի էֆեկտների մեծ մասը սովորաբար լուծվում է ինքնուրույն կամ կարող է կառավարվել դեղամիջոցների օգտագործմամբ:

Որքանո՞վ է արդյունավետ CAR T- բջջային թերապիան:

CAR T-բջիջների թերապիա բուժման համար lymphoma և արյան այլ քաղցկեղները խոստումնալից արդյունքներ են ցույց տվել: CAR T-բջիջների բուժումից ի վեր, շատ հիվանդներ, ովքեր նախկինում ռեցիդիվ են ունեցել արյան ուռուցքները խոստումնալից արդյունքներ ունեցան և քաղցկեղի որևէ ապացույց չկար. Այն նաև օգնել է այն հիվանդների վերականգնմանը, ովքեր նախկինում չեն կարողացել արձագանքել քաղցկեղի ավանդական բուժմանը:

Այնուամենայնիվ, այս բուժման արդյունավետությունը հաստատելու համար անհրաժեշտ են ավելի երկարատև ուսումնասիրություններ հիվանդների ավելի մեծ բնակչության համար: Լայնածավալ փորձերը կօգնեն որոշելու կողմնակի ազդեցությունների հավանականությունը և դրանց հետ վարվելու ճիշտ ուղիները:

Որքա՞ն արժե CAR T- բջջային թերապիան:

Չինաստանը CAR-T բջջային թերապիայի և BMT-ի համաշխարհային առաջատարն է: Մինչ այժմ ընթացքի մեջ են ավելի քան 300 CAR-T բջիջների կլինիկական փորձարկումներ: Չինաստանի CAR-T բուժումը ամենաբյուջետայինն է ամբողջ աշխարհում: Քանի որ CAR-T բջիջների պատրաստումն այժմ անվճար է: Հիվանդները պետք է վճարեն միայն բուժման և ծառայությունների համար։ Բուժման ընդհանուր արժեքը կկազմի մոտ $60,000 - $80,000:

Կարդացեք նաև սա. CAR T Բջջային թերապիա Հնդկաստանում 

Ինչպե՞ս կարող եմ Չինաստանում անցնել CAR T-Cell թերապիա:

Հիվանդը կարող է զանգահարել +91 96 1588 1588 հեռախոսահամարով կամ էլ էլեկտրոնային փոստով ուղարկել cancerfax@gmail.com՝ հիվանդի մանրամասներով և բժշկական զեկույցներով, և մենք կկազմակերպենք երկրորդ կարծիքը, բուժման պլանը և ծախսերի նախահաշիվը: