Iovance Biotherapeutics-ի իր տեսակի մեջ առաջին իմունոթերապիան հաստատվել է FDA-ի կողմից: Սա նշանակում է, որ T-բջիջների թերապիան, որը փոխել է արյան քաղցկեղի որոշ տեսակների բուժման եղանակը, այժմ կարող է օգտագործվել ուղղակիորեն պինդ ուռուցքների վրա:
Դեղը առաջին անհատականացված ուռուցքային ներթափանցող լիմֆոցիտների (TIL) բուժումն է, որը հայտնվել է շուկայում: Այն կոչվում է Amtagvi կամ lifileucel: FDA-ն ուրբաթ օրը արագացրել է հաստատման գործընթացը զարգացած մելանոմա ունեցող մարդկանց համար, ովքեր արդեն բուժվել են PD-1 ինհիբիտորով կամ BRAF արգելակիչով, եթե ուռուցք ունի BRAF V600 գեն:
Դեղամիջոցի ցուցակային գինը մի փոքր ավելի բարձր է, քան ներկայիս CAR-T բջջային թերապիայի գները, որոնք ունեն արյան քաղցկեղ արժե մոտ $500,000 կամ ավելի քիչ: Դա պայմանավորված է նրանով, որ Իովանսը կարծում էր, որ Amtagvi-ն շատ արժե որպես այս տեսակի համար հաստատված առաջին դեղամիջոց մելանոմա PD-1-ից հետո, և նրանք նաև ուսումնասիրեցին այլ դեղամիջոցներ, որոնք նման էին, ասաց Ֆոգտը:
Ինչպես CAR-T բջիջների բուժման այլ մեթոդներ, Amtagvi-ն պատրաստված է իմունային բջիջներից, որոնք վերցվել են կոնկրետ հիվանդներից: Վերջնական արտադրանքը պատրաստելու համար օգտագործվում են հիվանդի հեռացված ուռուցքի TIL բջիջները: Այդ բջիջներն այնուհետև աճեցնում են մարմնից դուրս և այնուհետև նորից ներարկում հիվանդին:
Իմունային համակարգը ինքնուրույն արտադրում է TIL բջիջներ, որոնք կարող են եզակի մարկերներ գտնել քաղցկեղի բջիջների մակերեսին և պայքարել դրանց դեմ: Amtagvi-ն պարզապես օրգանիզմին ավելի շատ է տալիս այդ իմունային բջիջներից, որոնք պայքարում են քաղցկեղի դեմ, քանի որ մարմնի սեփական իմունային բջիջները ժամանակի ընթացքում կորցնում են իրենց արդյունավետությունը:
Ամթագվիից առաջ, CAR-T բուժումը կարող է պայքարել միայն արյան քաղցկեղի որոշ տեսակների դեմ. Դա պայմանավորված է նրանով, որ պինդ ուռուցքները չունեն բջիջների մակերեսի համապատասխան բիոմարկերներ, որպեսզի CAR-T բջիջները թիրախավորեն: Այդ խնդիրը կարող է լուծվել TIL բուժմամբ, քանի որ TIL բջիջները բնականաբար ստեղծված են քաղցկեղի բիոմարկերներ գտնելու համար:
Մեկ ձեռքով ուսումնասիրության ժամանակ Amtagvi-ն այժմ առաջարկվող դոզայի միջակայքում կրճատեց ուռուցքները 31.5 հիվանդներից 73%-ի մոտ, ովքեր արդեն բուժվել էին հակա-PD-1 դեղամիջոցով: Պատասխանողների 43.5%-ը ռեմիսիայի մեջ է գտնվել ավելի քան մեկ տարի՝ 18.6 ամիս հետազոտությունից հետո:
Օբյեկտիվ արձագանքման տոկոսադրույքը նույնն էր՝ 31.4% արդյունավետության համակցված ուսումնասիրության ժամանակ, որը դիտարկել էր 153 հիվանդ: Նաև հարցվածների 56.3%-ը դեռևս մեկ տարի անց ուներ պատասխաններ։ Համախմբված վերլուծության նոր թարմացումը ցույց է տվել, որ հիվանդները ապրել են միջինը 13.9 ամիս, և նրանց գրեթե կեսը դեռ ողջ է մնացել չորս տարի անց: Այս տեղեկատվությունը ներառված չէ ընթացիկ պիտակի մեջ:
Չնայած Amtagvi-ն մեծ քայլ է առաջ, այն կատարյալ չէ:
Նախ, քանի որ Amtagvi-ն պատրաստված է հիվանդի սեփական ուռուցքի TIL բջիջներից, այն չի աշխատի այն մարդկանց համար, ովքեր չեն կարող վիրահատվել կամ ովքեր չունեն բավականաչափ ուռուցքային հյուսվածքներ:
Երկրորդ, դեղը գալիս է տուփով նախազգուշացումով բուժման հետ կապված մահվան, երկարատև ծանր ցիտոպենիայի, ծանր վարակների և սրտի, թոքերի և երիկամների վնասների մասին: Սա նշանակում է, որ դեղը կարելի է գնել միայն հիվանդանոցների որոշ բուժկենտրոններում, որտեղ մարդիկ են գտնվում: Դեղամիջոցի համար FDA-ի կողմից հաստատված պիտակը նաև ասում է, որ հիվանդները պետք է վերահսկվեն կողմնակի ազդեցությունների համար վերակենդանացման բաժանմունքում և հասանելի լինեն փորձագետներին:
Ֆոգտը դեռևս ասաց, որ Amtagvi-ի արկղային նախազգուշացումը ավելի լավ է, քան այն, ինչ տեղի է ունենում ներկայիս CAR-T-ների հետ: Որպես օրինակ, Amtagvi-ն չի վերահսկվում FDA-ի կողմից պահանջվող անվտանգության ծրագրով: Այս ծրագիրը կոչվում է ռիսկերի վերանայման և մեղմացման ռազմավարություններ: Բացի այդ, դեղը չունի որևէ նախազգուշացում ցիտոկինի արտազատման համախտանիշի կամ հեմոֆագոցիտային լիմֆոհիստիոցիտոզ, CAR-T բջիջների բուժման երկու կողմնակի ազդեցություն, որոնք կարող են շատ վտանգավոր լինել և նույնիսկ սպանել:
Ֆոգտն ասաց, որ արկղային նախազգուշացումը սպասելի էր, և որ բժիշկներն արդեն գիտեն, թե ինչպիսին է դեղամիջոցը։
Ivance-ի մարքեթինգի ղեկավար Ջիմ Զիգլերը զանգի ժամանակ ասաց, որ ընկերությունը մոտ 50 օրվա ընթացքում ավելի քան 100 կենտրոն ունենալու ճանապարհին է: Արդեն ստեղծվել են XNUMX կենտրոններ, որոնք պատրաստ են բուժել հիվանդներին, երբ դեղը դուրս գա վաճառքում:
Հասանելիության խնդիրներ են եղել մի շարք CAR-T թերապիաների հետ կապված, հատկապես գործարկման փուլում: «Մենք ունենք բավարար հզորություն, քանի որ մենք վերահսկում ենք այս կայքերը վերահսկվող, կարգապահ կերպով», - ասաց Զիգլերը Amtagvi-ի գործարկման մասին: Ֆիլադելֆիայի հաստատությունը, որտեղ աշխատում է ընկերությունը, և մոտակա պայմանագրային արտադրողը, ի վերջո, կարող են սպասարկել «տարեկան մի քանի հազար հիվանդ», - ասաց Ֆոգտը:
WuXi STA-ն՝ WuXi AppTec-ի ստորաբաժանումը, երեքշաբթի օրը հայտարարության մեջ ասվում է, որ Ֆիլադելֆիայում գտնվող իր գործարանը FDA-ի կողմից թույլտվություն է ստացել փորձարկել և արտադրել Amtagvi:
Ամթագվի պատրաստման գործընթացը կարող է երկար տեւել։ Առայժմ, Իովանսը կարծում է, որ արտադրանքի արտադրության համար պահանջվող միջին ժամանակը` սկսած ուռուցքի գործարան հասնելուց մինչև պատրաստի արտադրանքի թողարկումը, կկազմի 34 օր: Մի մոռացեք առաքման համար անհրաժեշտ ժամանակը:
Որոշ մարդիկ կարող են դժվարություններ ունենալ երկար սպասելու հետ: Դեղամիջոցի արդյունավետության համատեղ ուսումնասիրությունն ի սկզբանե ուսումնասիրել է 189 հիվանդ, սակայն 33-ը դեղը չեն ստացել, քանի որ ութ հիվանդներ չեն ստանում արտադրանքը կամ նրանց հիվանդությունը վատանում է կամ մահանում:
Բացի այդ, հիվանդները պետք է անցնեն բազմաթիվ բարդ բուժումներ Ամթագվի ստանալուց առաջ և հետո: Սա արվում է կամ մարմինը ներարկմանը պատրաստելու կամ բջիջներն ավելի առողջ դարձնելու կամ կողմնակի ազդեցությունների դեմ պայքարելու համար: Բացի այդ, հիվանդները պետք է մնան բուժման կենտրոնից երկու ժամվա ընթացքում «մի քանի շաբաթ»՝ հետևելու կողմնակի ազդեցություններին: Այս քայլերը ավելի շատ գումար կարժենան և հիվանդների համար ավելի կբարդացնեն գործերը:
Վճարողները ասել են, որ իրենց դուր է գալիս Amtagvi-ի արժեքային առաջարկը, չնայած այն շատ արժե, ասաց Զիգլերը: Ինչի մասին Iovance-ը մինչ այժմ խոսել է վճարողների հետ, ընկերությունը կարծում է, որ կստանա ծածկույթ, որը նման է ներկայիս CAR-T թերապիաներին՝ նախնական թույլտվության անհրաժեշտությամբ, ասաց նա:
FDA-ն հաստատել է Amtagvi-ն ավելի արագ վերանայման գործընթացի միջոցով: Iovance-ը նաև իրականացնում է TILVANCE-3 ծածկագրով 301-րդ փուլի ուսումնասիրություն՝ համոզվելու համար, որ դեղամիջոցն աշխատում է իրական աշխարհում: Ուսումնասիրությունը համեմատում է Amtagvi-ն Keytruda-ի հետ, որը PD-1 ինհիբիտոր է Merck & Co.-ից, և Keytruda-ն ինքնուրույն՝ մելանոմայով տառապող մարդկանց մոտ, ովքեր դեռ չեն բուժվել:
Երկար ու դժվար ճանապարհ էր Ամթագիի պատկերակը մաքրելու համար: Իովանսը նախատեսում էր ներկայացնել 2020 թվականին, բայց ստիպված եղավ փոխել իրենց ծրագրերը, երբ FDA-ն մտահոգություն հայտնեց այն թեստերի վերաբերյալ, որոնք նրանք օգտագործում էին՝ տեսնելու, թե որքան արդյունավետ է յուրաքանչյուր թերապիայի գումարը: Թեստի օգնությամբ ընկերությունը կարողացավ արագորեն ստանալ իր դիմումը FDA-ի կողմից 2023 թվականի մայիսին: Բայց FDA-ն այնուհետև երկարաձգեց իր վերանայումը, քանի որ գործակալությունը բավարար ռեսուրսներ չուներ:
Ձգձգումների ժամանակ Ֆոգտը ժամանակավորապես ստանձնեց գլխավոր տնօրենի պաշտոնը Մարիա Ֆարդիսից, բ.գ.թ., ով նախկինում ղեկավարում էր: Կայուն կապիտան չի ընտրվել.
Iovance-ը նաև աշխատում է LN-145 կոչվող TIL բուժման վրա, որը փորձարկվում է 2-րդ փուլում ոչ փոքր բջիջների համար: թոքերի քաղցկեղ PD-1-ից հետո: Իովանսը անցյալ տարի ասաց, որ կարևոր IOV-LUN-202 փորձարկումը կարող է նաև արագացնել մաքրման գործընթացը:
Amtagvi-ն արտադրվում է յուրաքանչյուր հիվանդի իմունային բջիջների օգտագործմամբ, ինչպես ներկայիս CAR-T բջիջների բուժումը: Վերջնական արտադրանքը ստեղծվում է հիվանդի TIL բջիջները հավաքելով նրանց վիրահատությամբ հեռացված ուռուցքի մի հատվածից, ընդլայնելով դրանք դրսում և այնուհետև նորից ներմուծելով հիվանդի օրգանիզմ:
Իմունային համակարգը արտադրում է TIL բջիջներ, որոնք կարող են բացահայտել որոշ մարկերներ քաղցկեղի բջիջների վրա և առաջացնել իմունային պատասխան: Amtagvi-ն օրգանիզմը համալրում է քաղցկեղի դեմ պայքարող իմունային բջիջներով, քանի որ բնականորեն արտադրված բջիջները թուլանում են տարիքի հետ:
Մինչ Amtagvi-ն, CAR-T թերապիաները սահմանափակվում էին միայն արյան որոշ քաղցկեղի դեմ պայքարով՝ պինդ ուռուցքներում բջիջների մակերեսի համապատասխան ցուցանիշների բացակայության պատճառով, որպեսզի CAR-T բջիջները թիրախավորեին: TIL թերապիա լուծում է խնդիրը՝ օգտագործելով TIL բջիջները, որոնք ի սկզբանե ծրագրված են ճանաչելու քաղցկեղի բիոմարկերները:
Amtagvi-ն, որը կիրառվել է հաստատված դեղաչափերի միջակայքում մեկ ձեռքով ուսումնասիրության ժամանակ, հանգեցրել է ուռուցքի կրճատման 31.5 հիվանդների 73%-ի մոտ, ովքեր նախկինում ենթարկվել են հակա-PD-1 բուժմանը: 18.6 ամսից հետո բուժմանը արձագանքած մասնակիցների 43.5%-ը մնացել է ռեմիսիայի մեջ ավելի քան մեկ տարի:
153 հիվանդներից ստացված հետազոտության տվյալները ցույց են տվել համեմատելի օբյեկտիվ արձագանքման մակարդակ՝ 31.4%: Բացի այդ, մասնակիցների 56.3%-ը երկարատև ազդեցություն է ունեցել մեկ տարի անց: Համախմբված տվյալների վերջին թարմացումը ցույց տվեց, որ հիվանդների միջին գոյատևումը 13.9 ամիս է, ընդ որում, հիվանդների գրեթե կեսը դեռևս գոյատևում է չորս տարի անց, չնայած ներկայիս պիտակի վրա նշված չէ:
Amtagvi-ն, թեև նորարար է, բայց անթերի չէ։
Հիվանդի ուռուցքից TIL բջիջների օգտագործման պատճառով անհատները, ովքեր չեն կարողանում վիրահատվել կամ չունեն բավականաչափ հեռացված ուռուցքային հյուսվածքներ, իրավասու չեն Amtagvi թերապիայի համար:
Դեղորայքն ունի արկղային նախազգուշացում բուժման հետ կապված մահացության, կայուն ծանր ցիտոպենիայի, ծանր վարակի և սրտի և երիկամների վնասների համար: Դեղը բացառապես հասանելի է հատուկ բուժման կենտրոններում՝ ստացիոնար հիվանդանոցային միջավայրում: Դեղամիջոցի FDA-ի կողմից հաստատված պիտակը պարտավորեցնում է հիվանդներին վերահսկել կողմնակի ազդեցությունները ինտենսիվ թերապիայի բաժանմունքում և պահանջում է մասնագետների ներկայություն:
Ֆոգտը պնդում էր, որ Amtagvi-ի արկղային նախազգուշացումը բարելավում է գործող CAR-T-ների ներկայիս սցենարի համեմատ: Amtagvi-ն չի կարգավորվում FDA-ի կողմից սահմանված անվտանգության ծրագրով, որը կոչվում է ռիսկերի գնահատում և մեղմացման միջոցառումներ: Դեղը չունի նախազգուշացումներ ցիտոկինի ազատման համախտանիշ կամ հեմոֆագոցիտային լիմֆոհիստիոցիտոզ, որոնք CAR-T բջջային թերապիայի լուրջ հետևանքներ են:
Ֆոգտը նշեց, որ արկղային նախազգուշացումը սպասված էր, և որ բժիշկներն արդեն ծանոթ են դեղամիջոցի հատկություններին:
Iovance-ը ներգրավել է 30 նշանակված հաստատություններ, որոնք պատրաստվել են հիվանդներին բուժելու դեղամիջոցի թողարկումից հետո, պլաններ ունենալով մոտ 50 օրվա ընթացքում ավելացնել ավելի քան 100 կենտրոններ, ինչպես հայտարարել է Ivance-ի առևտրային ղեկավար Ջիմ Զիգլերը:
Բազմաթիվ CAR-T թերապիաները բախվել են մատակարարման պակասի, հատկապես առաջին ներդրման ժամանակ: Զիգլերը նշեց, որ կա բավարար հզորություն Amtagvi-ի գործարկման համար, քանի որ իրենք աստիճանաբար ավելացնում են այդ կայքերը կանոնակարգված և մեթոդական ձևով: Ֆոգտը հայտարարեց, որ ընկերության սեփական հաստատությունը Ֆիլադելֆիայում և հարևան պայմանագրային արտադրողը կարող են տարեկան մի քանի հազար հիվանդ բուժել:
Երեքշաբթի օրը WuXi STA-ն՝ WuXi AppTec-ի դուստր ձեռնարկությունը, հայտարարեց, որ իր Ֆիլադելֆիայի հաստատությունը հաստատվել է FDA-ի կողմից՝ իրականացնելու Amtagvi-ի վերլուծական թեստավորում և արտադրություն:
Amtagvi-ն կարող է երկարատև արտադրական գործընթաց ունենալ: Iovance-ն ակնկալում է, որ արտադրական գործընթացի միջին տևողությունը՝ արտադրական հաստատություն ուռուցքի հայտնվելուց մինչև վերջնական արտադրանքի թողարկումը, կկազմի 34 օր: Բացառելով առաքման ժամանակը:
Երկարատև սպասման ժամանակը կարող է խնդիր առաջացնել որոշ հիվանդների համար: Դեղամիջոցի արդյունավետության համակցված վերլուծությունը սկզբում ունեցել է 189 հիվանդ, սակայն 33-ը չեն ստացել դեղը այնպիսի պատճառներով, ինչպիսիք են արտադրանքի արտադրության ձախողումը ութ հիվանդի և հիվանդության առաջընթացի կամ մահը 11 հիվանդի համար:
Հիվանդները ստանում են բարդ բուժումներ Amtagvi-ի ընդունումից առաջ և հետո՝ օրգանիզմը ինֆուզիոն պատրաստելու, բջիջների կենսունակությունը բարձրացնելու կամ կողմնակի ազդեցությունները կառավարելու նպատակով: Հիվանդները պետք է մնան բուժման կենտրոնից երկու ժամ շառավղով «մի քանի շաբաթ»՝ ստուգելու անբարենպաստ ազդեցությունները: Այս ընթացակարգերը կհանգեցնեն լրացուցիչ ծախսերի և ֆիզիկական դժվարությունների հիվանդների համար:
Զիգլերը նշեց, որ վճարողները ընդունել են Amtagvi-ի արժեքային առաջարկը՝ չնայած դրա բարձր արժեքին: Iovance-ն ակնկալում է ծածկույթի ապահովում, որը համեմատելի է առկա CAR-T թերապիաների հետ՝ նախնական թույլտվության անհրաժեշտությամբ՝ հիմնվելով վճարողների հետ իր խոսակցությունների վրա:
Amtagvi-ն հաստատվել է FDA-ի կողմից՝ օգտագործելով արագ հաստատման ընթացակարգը: Iovance-ն այժմ ավարտում է TILVANCE-3-ի 301-րդ փուլի փորձարկումը՝ հաստատելու դեղամիջոցի թերապևտիկ արդյունավետությունը: Փորձարկումը համեմատում է Amtagvi-ի համադրությունը Merck & Co.-ի PD-1 արգելակիչ Keytruda-ի հետ Keytruda-ի մենակ օգտագործման հետ չբուժված մելանոմայի հիվանդների մոտ:
Ամթագիի հաստատման գործընթացը դժվար էր և դժվար: Iovance-ը նախատեսում էր ֆայլ ներկայացնել 2020 թվականին, բայց հետաձգեց այն FDA-ի հարցումների պատճառով, որոնք օգտագործվում էին յուրաքանչյուր թերապևտիկ դոզայի ուժը չափելու համար: 2023 թվականի մայիսին ընկերությունը հաջողությամբ հաղթահարեց փորձաքննության արգելքը և իր հայտը ընդունվեց FDA-ի կողմից առաջնահերթ վերանայման համար: FDA-ն երկարաձգեց իր վերանայումը գործակալության ռեսուրսների սահմանափակման պատճառով:
Ֆոգտը ստանձնեց ժամանակավոր գործադիր տնօրենի դերը 2021 թվականին՝ փոխարինելով նախկին գործադիր տնօրեն Մարիա Ֆարդիսին՝ բ.գ.թ., ձգձգումների ժամանակ: Մշտական ղեկավար չի նշանակվել.
Iovance-ը մշակում է TIL թերապիա, որը կոչվում է LN-145, որն անցնում է 2-րդ փուլը Կլինիկական փորձարկումներ հետ-PD-1 ոչ մանր բջջային թոքերի քաղցկեղի համար, բացի Amtagvi-ից: Անցյալ տարի Իովանսը հայտարարեց, որ կարևորագույն IOV-LUN-202 փորձարկումը կարող է հանգեցնել արագացված հաստատման:
