Թմրամիջոցների դիմադրություն թոքերի ոչ փոքր բջիջներում

Ի՞նչ անել թոքերի քաղցկեղի ոչ մանր բջջային դեղերի դեղակայունության հետ կապված, դուք ուզում եք իմանալ այստեղ

Lung cancer is the cancer with the highest morbidity and mortality in China. About 1.6 million people die of this disease each year worldwide, and about 85% of these cases are non-small cell lung cancer (NSCLC). At present, many cancer-targeting drugs have been developed for advanced ոչ փոքր բջջային թոքերի քաղցկեղ in the world. These new therapeutic drugs have increased the median survival time of patients to 35 months, which not only significantly prolonged their life span, but also achieved Personalized treatment. However, most patients will develop secondary drug resistance 8 to 14 months after receiving EGFR-TKI (standard first-line treatment for patients with sensitive mutations in the EGFR gene). How to solve the problem of drug resistance has become a hot research topic. Will continue to answer for everyone.

1. Ինչու է թոքերի քաղցկեղի ոչ փոքր բջիջների նպատակային թերապիան դիմացկուն:

Թիրախավորված թմրամիջոցների դիմադրությունը սովորաբար բաժանվում է առաջնային և երկրորդային դիմադրության:

1. Դեղերի առաջնային դիմադրություն. վերաբերում է հիվանդի սեփական EGFR թիրախային մուտացիաներին, սակայն KRAS գենի մուտացիաների բնական առկայության պատճառով gefitinib և erlotinib հիդրոքլորիդ հաբերն ու այլ նպատակային դեղամիջոցներն արդյունավետ չեն, 3 ամիս օգտագործելուց հետո դեղերի դիմադրություն է առաջանում:

2. Թմրամիջոցների երկրորդական դիմադրություն. Թիրախային դեղորայքային բուժման ընթացքում, քանի որ թիրախային ազդանշանային ուղին շարունակում է արգելակվել դեղերի կողմից, ուռուցք առաջացնում է այլ գենային մուտացիաներ՝ դեղամիջոցից խուսափելու համար՝ արգելակելով թիրախային դեղամիջոցի բուժական ազդեցությունը EGFR թիրախի վրա, դրանով իսկ հանգեցնելով դեղամիջոցի դիմադրության: Դեղորայքի ընդունման արդյունավետ ժամանակը սովորաբար ավելի քան 3 ամիս է։

2. Թոքային քաղցկեղի ոչ փոքր բջիջների թիրախային թերապիայի թմրամիջոցների դիմադրության մեխանիզմ

There are currently three specific mechanisms for non-small cell թոքերի քաղցկեղ drug resistance. First, drug resistance is generated through genetic mutation. About 40% of the genes in patients with positive genetic tests will generate new genes from the original genes, which will cause insensitivity to the original drugs, resulting in drug resistance. Secondly, the cunning cancer cells will usually “repair the dark path of the plank road” and take a detour. This situation accounts for about 20% of patients with drug resistance. In addition to the above two drug resistance pathways, the drug resistance mechanism of the remaining 30% of patients is not yet clear.

3. Ինչպե՞ս դատել, արդյոք թոքերի ոչ մանր բջջային քաղցկեղով հիվանդները թմրամիջոցների դիմադրություն ունեն:

1. Սովորաբար, երբ դեղը կայուն է, նպատակային դեղը չի կարող վերահսկել ուռուցքի աճը, ինչը կհանգեցնի ուռուցքի հեռացման կամ մետաստազացման: Այս պահին հիվանդը կունենա որոշակի ախտանիշներ, ինչպիսիք են `նախկինում հազ չլինելը, բայց վերջերս սկսեց հազալ կամ ուղեղի մետաստազայից հետո հիվանդը կունենա գլխապտույտ, գլխացավ, փսխում առանց պատճառի, և ոսկորների մետաստազով հիվանդները կզգան ցավ, նյարդի սեղմում և այլ ախտանիշներ. Այս պահին հիվանդը պետք է զգոն լինի:

2. Հիվանդների համար, ովքեր կարող են թմրամիջոցների դիմադրություն զարգացնել, լավագույն միջոցը հիվանդանոց գնալն է պարբերական ստուգման: Որոշեք ՝ արդյոք թիրախավորված դեղը կայուն է ուռուցքային մարկերների և պատկերային հետազոտության միջոցով:

4. Այն բանից հետո, երբ հիվանդը զարգացնում է դեղորայքային դիմադրություն, բժիշկը սովորաբար խորհուրդ է տալիս երկրորդ բիոպսիան, ինչ է դա նշանակում

Ընդհանուր առմամբ, թոքերի քաղցկեղով տառապող բոլոր հիվանդները, ովքեր օգտագործում են EGFR-TRI դեղամիջոցներ և ունեն հիվանդության առաջընթաց, պետք է անցնեն երկրորդ բիոպսիայի:

1. Կրկին մաքրեք պաթոլոգիական ախտորոշումը `պարզելու համար` դա նոր առաջնային քաղցկեղ է, թե քաղցկեղի կրկնություն:

2. Կատարել երկրորդ գենետիկական թեստը `պարզելու համար, արդյոք դա նորից գենի մուտացիայի հետևանքով առաջացած թմրամիջոցների կայունությունն է և հայտնաբերել, արդյոք կա նոր նպատակային բուժման ծրագիր:

Երկրորդ բիոպսիան կարող է անհապաղ հայտնաբերել հիվանդության առաջընթացը, բացահայտել թմրանյութերի դիմադրության մեխանիզմները և ձևակերպել համապատասխան հետագա բուժման պլաններ: Երկրորդ բիոպսիան հիմնականում բաժանվում է հյուսվածքների բիոպսիա և հեղուկ բիոպսիա: Հյուսվածքների բիոպսիան հիմնականում բաժանված է թորակոտոմիայի բիոպսիայով, բրոնխոսկոպիայի բիոպսիայով և թոքերի կեղտոտ բիոպսիայով: Հիվանդների համար, ովքեր չեն կարող ձեռք բերել ուռուցքային հյուսվածք, արյան NGS գենի հաջորդականության տեխնոլոգիայի հիման վրա հեղուկ բիոպսիա կարող է ընտրվել `բուժման հետագա հնարավորություններ ստանալու համար:

5. Ի՞նչ պետք է անեմ, եթե թմրամիջոցների դիմադրությունը հայտնվի առաջին սերնդի TKI թիրախային ոչ փոքր բջիջների թիրախային բուժումից հետո:

EGFR-TKI- ի առաջին սերունդը ներառում է գեֆիտինիբ, էրլոտինիբ և իկոտինիբ:

Ըստ NCCN ուղեցույցների ՝ T790M մուտացիայի փորձարկումն առաջին անգամ առաջարկվում է EGFR-TKI դիմադրության առաջին սերնդից հետո: Տարբեր ռազմավարություններ են ընդունվում ըստ հիվանդի ախտանիշների առկայության, ուղեղի մետաստազի առկայության, տեղական առաջացման կամ բազմակի առաջընթացի:

1. Դրական T790M ունեցող հիվանդների համար Առաջին առաջարկությունը Օսիմերտինիբով բուժումն է, շարունակել TKI բուժումը դանդաղ առաջընթաց ունեցող հիվանդների համար, և տեղական բուժումը տեղային առաջընթաց ունեցող հիվանդների համար, ներառյալ ճառագայթային բուժում ուղեղի մետաստազների համար, տեղական ճառագայթային թերապիա մեկ ախտահարման համար Քիմիաթերապիա ընդունել լայն առաջընթաց ունեցող հիվանդների համար:

2. T790M բացասական հիվանդների համար. կարող է տրվել քիմիաթերապիա, կամ Իմունոթերապիան կարող է ընտրվել ՝ հիմնվելով հիվանդի PD-L1 արտահայտության վրա:

3. Թմրամիջոցների դիմադրությունից հետո ասիմպտոմատիկ հիվանդների համար. տեղական բուժումը կարող է ընդունվել կամ շարունակվել TKI բուժման մի սերնդի համար: Միայն ուղեղի մետաստազներ ունեցող հիվանդների համար կարող է դիտարկվել տեղական բուժում և շարունակել օգտագործել առաջին սերնդի EGFR-TKI:

6. Օսիմերտինիբն ընդունելուց ինչքա՞ն ժամանակ հետո կզարգանա դեղորայքակայունությունը:

Osimertinib- ը երրորդ սերնդի EGFR-TKI թիրախավորված դեղամիջոց է, որի դեղերի կայունության միջին ժամանակահատվածը մոտավորապես 11 ամիս է: Այնուամենայնիվ, կլինիկական դիմումներում շատ հիվանդներ ունենում են նաև դիմադրողականության մուտացիաներ `օսիմերտինիբ ընդունելուց երկու կամ երեք տարի անց, ուստի օքսիտինիբի դիմադրության ժամանակի առանձնահատուկ իրավիճակը տատանվում է անձից անձ:

7. Ո՞րն է օսիմերտինիբի դեղակայուն մեխանիզմը:

Օսիմերտինիբի թմրանյութերի դիմադրության մեխանիզմը շատ բարդ է. Ներառյալ C797S մուտացիան, MET ուժեղացումը / RET վերադասավորումը / ROS-1 վերադասավորումը, HER-2 ուժեղացումը, BRAF մուտացիան, RAS մուտացիան, FGFR1 մուտացիան, փոքր բջջային թոքերի քաղցկեղը վերածելը մուտացիաներ և այլն, և թմրանյութերի դիմադրության տարբեր մեխանիզմների հետագա դեղերի ռեժիմները տարբեր են:

1. Կրկին EGFR գենի մուտացիաներ. EGFR796 և 797 մուտացիաները կազմել են 24.7%, EGFR 792 մուտացիաները ՝ 10.8%, EGFR 718 և 719 մուտացիաները ՝ 9.7% -EGFR գենը, վերակայուն մուտացիաները, կազմում են բոլոր հիվանդների 45% -ը, որը կազմում է երկրի կեսը:

2. Գենային այլ մուտացիաներ. ներառյալ PIK3CA, BRAF, MET, RET, KRAS և այլն: Թոքերի քաղցկեղի վարորդի մի շարք սովորական և հազվադեպ գեներներ ներգրավված են և ավելի ցրված են:

3. Փոխակերպվել է փոքր բջջային թոքերի քաղցկեղի:

8. Ի՞նչ անել թմրամիջոցների դիմադրողականության օքսիտինիբի նպատակային թերապիայից հետո:

Տարբեր դիմադրողական գեների համար նախնական լուծումը հետևյալն է.

1. Եռակի մուտացիայի դեպքում (C797S / T790M / 19-del), bugatinib- ի ընտրության էֆեկտն ավելի լավ է, քան osimertinib / gefitinib- ը, և արդյունքի վրա չի ազդում C797S- ի և T790M- ի տարածական դիրքը: (1) Bugatinib- ը, որը զուգորդվում է anti-EGFR դասի (cetuximab / panitumumab) հետ, կարող է ուժեղացնել եռակի մուտացիաների բուժական ազդեցությունը, և երկու դեղերի համադրությունը կարող է սիներգետիկ ազդեցություն ունենալ. (2) Bugatinib- ը ՝ Selumetinib- ի (Simetinib) հետ համատեղ, կարող է ի վիճակի լինել հաղթահարել C797S մուտացիայի հետեւանքով առաջացած օսիմերտինիբի դիմադրությունը:

2. EGFR C797S- ի վերակազմակերպման համար հաշվի առեք առաջին սերնդի նպատակային դեղերը `զուգորդված երրորդ սերնդի նպատակային դեղերի հետ, օրինակ` օսիմերտինիբը `զուգակցված գեֆիտինիբ / էրլոտինիբի հետ: Սիս-հավասարեցման համար կարող եք
ընտրեք Bugatinib + VEGF ուղղված դեղեր:

3. Եթե կա միայն C79CS մուտացիա, կարող եք օգտագործել առաջին սերնդի EGFR արգելակիչ, ինչպիսիք են գեֆիտինիբը, էրլոտինիբը, իկոտինիբը:

4. ՄԵԹ ուժեղացումը ենթադրում է, որ օսիմերտինիբը զուգորդվում է ՄԵԹ ինհիբիտորներով (կամատինիբ, կրիզոտինիբ, սավոլիտինիբ և այլն): BRAF մուտացիաները ենթադրում են, որ օսիմերտինիբը զուգորդվում է BRAF ինհիբիտորների (դալաֆինիբ + տրետետինիբ) հետ: RET մուտացիան ենթադրում է, որ Osimertinib- ը զուգորդվում է Kabotinib- ի հետ, և, իհարկե, ավելի լավն է, որ Osimertinib- ը զուգորդվում է BLU-667- ի հետ:

Խորհուրդ է տրվում, որ օքսեթինիբի դիմադրությունից հետո, լավագույնն է կրկին գենետիկական թեստ կատարել և ընտրել համապատասխան թիրախային դեղը `համաձայն մուտացիայի թիրախի, որպեսզի ավելի լավ օգնի բուժմանը: Թիրախավորված դեղերի համակցված թերապիայի համար լավագույնն է խորհրդակցել պրոֆեսիոնալ բժշկի հետ:

9. Թոքերի քաղցկեղի ոչ փոքր բջիջների թիրախավորված դեղամիջոցների կողմնակի ազդեցությունները

Մոլեկուլային ուղղված դեղերի թիրախը պարզ է, բայց դա չի նշանակում, որ կլինիկական անբարենպաստ ռեակցիաներ չեն առաջանա: Հայտնի են նպատակային դեղամիջոցների անբարենպաստ ռեակցիաները, ինչպիսիք են լուծը, պրոտեինուրիան, արյան բարձր ճնշումը, պզուկների նման ցանը և սրտի հիվանդությունը: Չնայած նպատակային դեղամիջոցներն ավելի ցածր են, քան ավանդական ցիտոտոքսիկ դեղամիջոցները, դրանք դեռ պետք չէ թերագնահատել: Որոշ հազվադեպ անբարենպաստ ռեակցիաներ հաճախ դժվար է ախտորոշել կլինիկական ախտորոշման պատճառով, ինչը հաճախ հանգեցնում է լուրջ հետևանքների:

Օրինակ, էրլոտինիբով բուժումը կարող է առաջացնել լյարդի տրանսամինազի ասիմպտոմատիկ բարձրացում, և ստամոքս-աղիքային արյունահոսությունը հազվադեպ է հաղորդվում, մինչդեռ գեֆտինիբը փոքր մոլեկուլ է `ուղղված EGFR նպատակային թերապիայի հետ, չնայած դրա նյութափոխանակությունը հիմնականում լյարդ է: Մոտավորապես 4% -ը մաքրվում է երիկամներից` նախատիպերի տեսքով: և մետաբոլիտներ, և կլինիկորեն հակված են սուր երիկամային անբավարարության, ինչը բարելավվում է թմրամիջոցների հեռացումից հետո: Թիրախավորված դեղորայքային թերապիայի ժամանակ պետք է հնարավորինս խուսափել ծանր և նույնիսկ մահացու անբարենպաստ ռեակցիաներից: Անբարենպաստ ռեակցիաները կանդրադառնան բուժման նկատմամբ հիվանդի վստահության վրա: Լուրջ անբարենպաստ ռեակցիաները կարող են ընդհատել բուժման գործընթացը: