Qu'est-ce que la thérapie CAR T-Cell?
Thérapie CAR T-Cell, dont le nom complet est Immunothérapie par cellules T des récepteurs d'antigènes chimériques. Il s’agit d’un nouveau type de thérapie cellulaire utilisé depuis de nombreuses années, mais qui n’a été amélioré et utilisé en clinique que ces dernières années. Semblable à d’autres immunothérapies, son principe de base est d’utiliser les propres cellules immunitaires du patient pour éliminer les cellules cancéreuses, mais la différence est qu’il s’agit d’une thérapie cellulaire et non d’un médicament.
Processus de thérapie CAR T-Cell
1: Isolez les cellules T immunitaires des patients cancéreux.
2: Using genetic engineering technology to add a chimeric antibody that recognizes tumeur cells and activates T cells to kill tumor cells at the same time, T cells instantly turn into tall CAR-T cells. It is no longer an ordinary T cell, it is a “terrorist” T cell with GPS navigation, ready to find cancer cells and launch suicide attacks at the same time!
3 : En culture in vitro, un grand nombre de cellules CAR-T sont développées. Généralement, un patient a besoin de milliards, voire de dizaines de milliards de cellules CAR-T (plus la taille du corps est grande, plus il faut de cellules).
4 : Les cellules CAR-T expansées sont restituées au patient.
5: Surveiller de près les patients, en particulier les réactions violentes du corps il y a quelques jours (la raison sera décrite plus tard), et faire le travail.
Améliorer le processus de production de cellules
Comment produire des cellules CAR-T universelles pour réduire les coûts de production est un grand défi. Une méthode possible consiste à obtenir des lymphocytes T de donneurs, à éliminer le gène HLA des cellules et à exprimer des molécules HLA non classiques pour empêcher la reconnaissance des cellules tueuses naturelles et la lyse cellulaire, produisant ainsi un produit cellulaire T universel . De plus, il peut ne pas être nécessaire d'intégrer le gène CAR dans les chromosomes des lymphocytes T, car l'expression transitoire de CAR transfectée avec de l'ARN fonctionne également dans des modèles animaux. Pour plus de sécurité, des milieux sans sérum sont recommandés.
La FDA a récemment élaboré et publié un projet de lignes directrices pour les produits de thérapie cellulaire et génique, dont l'un oblige les fabricants à déterminer les indicateurs d'activité de ces cellules ou produits de thérapie génique. Pour les cellules T génétiquement modifiées, il existe de nombreux facteurs qui peuvent être liés à l'activité, y compris le support du gène, les conditions de culture, la structure CAR, le type de cellule et la proportion du type de cellule. À l'heure actuelle, l'indicateur d'activité le plus simple est le nombre de cellules CAR +. Cependant, le type exact de cellule peut être tout aussi important pour l'activité. Par exemple, la survie à long terme des cellules mémoire centrales, les cellules CD8 +, peut être un indicateur d'activité. La plupart des chercheurs se concentrent actuellement sur les cellules T dérivées du sang périphérique. Certains chercheurs ont utilisé des CAR de deuxième génération pour transduire des cellules tueuses naturelles.
Vous aimerez peut-être lire: Thérapie CAR T-Cell en Inde
Avantages de la thérapie CAR T-Cell pour le traitement des hémopathies malignes
Au cours des cinq dernières années, l'excellente efficacité de CAR-T n'a cessé de faire la une de certaines institutions de recherche. Parce qu'il existe de nombreuses expressions antigéniques connues sur les membranes des cellules sanguines et qu'il est relativement facile d'obtenir des leucocytes et des cellules T qui abritent naturellement les organes sanguins (tels que le sang, la moelle osseuse et les ganglions lymphatiques), les cellules CAR-T sont d'abord utilisées pour traiter la leucémie maligne. Étonné.
CAR-T cells are also the most used clinical trials for hematological malignancies. The results of these clinical trials indicate several key factors that may affect the efficacy of CAR-T cell therapy. For example, although all diseases can express CD19, leucémie lymphoblastique aiguë appears to have a higher response rate than chronic lymphocytic leukemia or indolent lymphoma. The reasons may include patients with lymphoma have T cell defects, tumor microenvironment inhibition, previous treatment, the patient’s age and T cell activity and components (such as the ratio of CD4: CD8, the content of regulatory T cells). The tumor microenvironment may also affect the function of CAR-T cells to dissolve tumor cells. By analyzing CAR-T cells isolated from tumor tissue, they found that they express PD-1, so the therapeutic effect may be affected by PD-L1. Checkpoint blocking technology can increase T cell viability. Application of lymphatic attrition and injection of lymphokines can support the in vivo expansion and survival of imported T cells.
Il est important de comprendre les principales caractéristiques de l'activité des cellules CAR-T. L'expression de CAR à la surface cellulaire est sans aucun doute importante. Deuxièmement, suffisamment de cellules CAR-T doivent être détectables dans le sang après la transplantation. Les cellules CAR-T peuvent être détectées par réaction en chaîne par polymérase et cytométrie en flux. On ne sait pas quelle est la dose minimale de cellules CAR-T nécessaire pour être efficace. Si les cellules CAR-T peuvent être efficacement développées in vivo, une petite quantité de cellules CAR-T peut encore produire de bons effets. Compte tenu de la complexité de la production de cellules CAR-T, il est très intéressant de pouvoir obtenir des effets thérapeutiques à faible dose de cellules. Il ne fait aucun doute que les cellules importées doivent survivre suffisamment de temps. Sur la base de la cinétique de clairance des cellules tumorales qui a été observée, les cellules transplantées doivent survivre in vivo pendant au moins plusieurs mois. D'autre part, si les cellules CAR-T ne sont utilisées que comme thérapie de transition pour la greffe de moelle osseuse, elles peuvent ne durer que quelques semaines. Aucune étude clinique aléatoire ne prouve que les cellules CAR-T peuvent remplacer la greffe de moelle osseuse. Mais au moins les patients qui ne sont pas aptes à une greffe de moelle osseuse peuvent recevoir une greffe de cellules CAR-T.
Toxicity and adverse reactions mainly include cytokine release syndrome, macrophage activation syndrome, hemophilic lymphome and B cell hypoplasia. Cytokine syndrome de libération is often accompanied by high levels of IL-6 secretion and leads to macrophage activation syndrome. Although it can be clearly assumed that CAR-T cells can directly kill tumor cells, it is not completely clear which cells produce a large number of cytokines, especially IL-6 (a key factor for toxic response). It is also unclear whether general immunosuppression of anti-cytokine antibodies or steroid hormones can affect anti-tumor responses. IL-6 may be produced by dead B cells, dead tumor cells, or macrophages recruited to lyse tumor cells. It is still unclear whether the severity of cytokine release syndrome or macrophage activation syndrome is related to the anti-tumor effect. The relatively rare adverse reactions include slow response, epilepsy, aphasia, changes in mental state, etc. These are reversible. Macrophage activation syndrome is often associated with neurological toxicity. B cell hypoplasia is the expected result of CD-19 thérapie ciblée and can be used as an indicator of the survival and effectiveness of CD-19 targeted CAR-T cells in vivo. B cell hypoplas
ia peut recevoir une injection de glycinine en traitement d'appoint. Une hypoplasie persistante des lymphocytes B, même avec des thérapies de remplacement, peut entraîner un risque accru d'infection. Les cellules B peuvent récupérer après la disparition des cellules CAR-T dans le corps, de sorte que les patients peuvent à nouveau recevoir des cellules CAR-T. Alors que de plus en plus de patients reçoivent une thérapie cellulaire CAR-T, la recherche clinique devrait se concentrer sur l'étude des réactions toxiques et de leurs méthodes de gestion, y compris le blocage des cytokines, les stéroïdes et le moment et la dose optimaux de la supplémentation en protéines immunitaires.
En raison de la toxicité significative des cellules CAR-T, les chercheurs ont également essayé des stratégies pour intégrer les gènes suicides dans les cellules ou désactiver l'expression des gènes. Cependant, il est encore difficile d'intégrer le système du gène suicide dans toutes les cellules CAR-T, car de nombreux systèmes de gène suicide sont immunogènes (par exemple, le virus de l'herpès simplex exprimant la thymus kinase) ou les promédicaments qui induisent le suicide doivent être administrés par voie intraveineuse. De plus, le référencement des lymphocytes T peut être modifié par l'expression transitoire des récepteurs de chimiokine ou le blocage pharmacologique des récepteurs de chimiokine peut être utilisé comme stratégie pour améliorer l'efficacité et réduire la toxicité.
Perspectives passionnantes de la thérapie CAR T-Cell
There are two main obstacles in expanding the application of CAR-T cells beyond B-cell malignancies: finding new targets and mass production. Potentially promising targets include CD30 (for the treatment of Hodgkin’s disease and mycose fongoïde), immunoglobulin Gκ light chain (for the treatment of B-cell leukocytes), CD33 and Lewis-Y (acute myeloid leukemia), CD123 and CD44v6 (Acute myeloid leukemia and myeloma), CD19 (B cells), CD23, and ROR1 (chronic lymphocytic leukemia). New targets under study include BCMA, CD70, CD74, CD138 and CS1 (see table below). Currently, pharmaceutical companies, biotechnology companies, universities, and cooperative organizations are conducting CAR-T cell research. This is an exciting period for the treatment of all hematological malignancies; ten years ago, few people expected that the hope of modifying gene therapy would be realized by CAR-T cells for the treatment of hematological malignancies.
CancerFax est le premier site Web national à effectuer des consultations mondiales sur le diagnostic et le traitement du cancer. Il coopère avec plus de 30 institutions mondiales de diagnostic et de traitement du cancer et plus de 300 experts nationaux et étrangers pour fournir des consultations d'experts en oncologie et des consultations aux patients nationaux afin d'aider les patients à recevoir les tests génétiques, les médicaments, la technologie et les traitements d'essais cliniques les plus avancés. été standardisée et individualisée.
