Immunothérapie et traitement du cancer
Ces dernières années, la popularité de l’immunothérapie dans le domaine de l’oncologie n’a cessé de croître. Lancet Oncol a publié le 012 mai les résultats préliminaires de l'étude Keynote-1 évaluant l'efficacité du pembrolizumab, un inhibiteur de PD-L3, chez les patients atteints d'un cancer gastrique avancé, qui ont suscité beaucoup d'attention. Le professeur Elizabeth C Smyth du Royal Marsden Hospital en Angleterre a interprété l'étude, ce qui peut nous apporter quelques réflexions et inspirations.
Le pronostic du cancer gastrique avancé est mauvais et moins de 10 à 15% des patients métastatiques peuvent survivre plus de 2 ans. Le trastuzumab et le ramoluzumab pour le traitement de deuxième intention des patients atteints d'un cancer gastrique HER2-positif peuvent légèrement améliorer la survie globale. Puisqu'il existe de nombreux exemples d'échecs de médicaments thérapeutiques dans le domaine du cancer gastrique, il semble que ces médicaments aient obtenu peu de succès. Dans cette situation actuelle difficile du traitement du cancer gastrique avancé, l'étude Keynote-012 menée par le professeur Kei Muro et ses collègues a initialement montré des résultats positifs, indiquant que les inhibiteurs de PD-L1 ont une valeur thérapeutique potentielle dans le cancer gastrique avancé.
Les résultats de l'étude Keynote-012 sont surprenants
Dans l'étude Keynote-012, les patients PD-L1-positifs atteints d'un cancer gastrique avancé ont reçu l'anticorps anti-PD-1 pembrolizumab jusqu'à progression de la maladie ou événements indésirables intolérables. L'étude a examiné un total de 162 patients atteints d'un cancer gastrique avancé, dont 65 (40%) étaient positifs pour l'expression de PD-L1, et enfin 39 (24%) patients ont été enrôlés dans cette étude internationale multicentrique de phase 1B. Fait intéressant, 17 des 32 patients (53%) ont connu une régression tumorale; 8 des 36 patients (22%) avec une efficacité évaluable avaient une rémission partielle confirmée. Ce taux de rémission est cohérent avec les résultats des essais d'immunothérapie dans d'autres cancers, avec un temps de réponse médian de 40 semaines, et 4 des 36 patients (11%) en rémission de la maladie n'ont pas montré de progression de la maladie au moment du rapport. Comme prévu, 9 patients (23%) ont présenté des événements indésirables d'origine immunologique. Aucun patient n'a interrompu le traitement en raison d'événements indésirables d'origine immunologique. Par rapport à 11% à 30% des patients de l'essai de chimiothérapie de deuxième intention, les résultats ont été très surprenants. Étant donné que les résultats de survie des récents essais cliniques internationaux sur le cancer gastrique sont affectés par des différences régionales, Kei Muro et ses collègues ont en outre prouvé que la survie des patients asiatiques et non asiatiques dans l'essai Keynote-012 est similaire.
L'expression de PD-L1 peut-elle prédire l'efficacité de l'immunothérapie?
Le dépistage du test Keynote-012 utilise l'immunohistochimie pour détecter l'expression de PD-L1. Les patients ayant des cellules tumorales, des cellules immunitaires ou ces deux masses cellulaires doivent exprimer au moins 1% de PD-L1 pour être éligibles à l'essai. L'auteur a ensuite réévalué le statut de PD-L1 en utilisant différents tests. Les résultats du second test indiquent que l'expression de PD-L1 dans les cellules immunitaires, et non dans les cellules tumorales, est associée à l'efficacité du pembrolizumab dans le cancer gastrique. Deuxièmement, 8 des 35 échantillons de biopsie qui ont pu être évalués avaient un résultat PD-L1 négatif. Ces résultats démontrent la complexité de l'analyse PD-L1 en général, en particulier l'évaluation des biomarqueurs du cancer gastrique. Cet écart peut être dû à des changements dynamiques dans l'expression de PD-L1 après le traitement, à des différences dans les méthodes d'évaluation et à l'hétérogénéité du cancer gastrique. Par conséquent, il n'est pas clair si dans les essais cliniques passés sans dépistage de biomarqueurs, certains patients avec des patients apparemment PD-L1 négatifs qui ont reçu un traitement médicamenteux anti-PD1 pour la rémission de la maladie étaient liés à l'hétérogénéité de l'expression des biomarqueurs, Ou s'il existe une réelle corrélation entre biomarqueurs et efficacité. Des recherches supplémentaires sont nécessaires
La meilleure méthode pour évaluer l'expression de PD-L1 et s'il s'agit d'un biomarqueur prédictif véritable et efficace dans l'immunothérapie du cancer gastrique. Les auteurs rapportent également les résultats préliminaires de l'expression du gène de l'interféron gamma comme biomarqueur pour la prédiction indépendante des lésions tissulaires primaires. Si ce résultat est vérifié, cela peut aider à éviter certains problèmes liés à l'immunohistochimie à l'avenir.
Questions qui nécessitent une réflexion plus approfondie
Bien sûr, un petit échantillon de test comme Keynote-012 a inévitablement quelques problèmes. Premièrement, il n'est pas clair s'il existe une interaction entre la chimiothérapie reçue dans le passé et l'efficacité du pembrolizumab. Bien que certains patients répondeurs n'aient reçu qu'une chimiothérapie de première intention ou moins avant le pembrolizumab, la plupart (63%) des patients répondeurs avaient reçu un traitement antitumoral de deuxième intention ou plus. De plus, Keynote-012 est un petit échantillon d'essais cliniques initiaux et ne peut pas être inclus chez la plupart des patients atteints d'un cancer gastrique avancé avec une courte survie, ce qui peut rendre les taux de réponse liés à l'immunothérapie relativement lents et occasionnellement des mensonges.
Les résultats des progrès ne sont guère convaincants. Plusieurs essais cliniques en cours tentent de déterminer la fenêtre temporelle optimale d'immunothérapie pour les patients atteints d'un cancer gastrique. Deuxièmement, bien qu'en théorie, les patients atteints d'un cancer gastrique avec des microsomes instables devraient être plus adaptés à l'immunothérapie, et
Dans l'essai Keynote-012, seulement la moitié des patients présentant une instabilité microsatellitaire traités par pembrolizumab ont répondu. Ce sous-type de cancer gastrique représente 22% du total des patients atteints de cancer gastrique et mérite une étude plus approfondie. Enfin, les paramètres qui évaluent les résultats positifs de cet essai clinique d'immunothérapie contre le cancer gastrique doivent également être soigneusement considérés. La proportion de patients ayant présenté une rémission de la maladie dans l'essai Keynote-012 était inférieure à celle de l'essai RAINBOW avec le paclitaxel et le ramolizumab combiné. En fait, le test Keynote-012 est négatif d'une définition purement statistique. Les patients qui ont répondu au traitement n'ont pas montré d'amélioration significative de la survie sans progression et de la survie globale. À l'avenir, les essais cliniques en cours doivent également prêter attention à ces problèmes.
Les essais cliniques liés aux traitements anti-CTLA-4 et anti-PD-1 ont été couronnés de succès dans le mélanome. En comparaison, les résultats de l'essai Keynote-012 semblent légèrement optimistes. Cependant, le taux de mortalité annuel du cancer gastrique dans le monde est trois fois celui du mélanome malin, de sorte que les résultats de cette étude sont toujours très importants. Pour la plupart des patients atteints d'un cancer gastrique qui ne disposent pas de traitements efficaces, les découvertes actuelles constituent une première étape passionnante vers l'obtention d'une rémission à long terme de la maladie. Ces dernières années, la popularité de l'immunothérapie dans le domaine de l'oncologie ne cesse d'augmenter. Lancet Oncol a publié le résultats préliminaires de l'étude Keynote-012 évaluant l'efficacité de l'inhibiteur de PD-L1 pembrolizumab chez les patients atteints d'un cancer gastrique avancé le 3 mai, qui a suscité beaucoup d'attention. Le professeur Elizabeth C Smyth du Royal Marsden Hospital en Angleterre a interprété l'étude, qui peut nous apporter quelques réflexions et inspirations.
Le pronostic du cancer gastrique avancé est mauvais et moins de 10 à 15% des patients métastatiques peuvent survivre plus de 2 ans. Le trastuzumab et le ramoluzumab pour le traitement de deuxième intention des patients atteints d'un cancer gastrique HER2-positif peuvent légèrement améliorer la survie globale. Puisqu'il existe de nombreux exemples d'échecs de médicaments thérapeutiques dans le domaine du cancer gastrique, il semble que ces médicaments aient obtenu peu de succès. Dans cette situation actuelle difficile du traitement du cancer gastrique avancé, l'étude Keynote-012 menée par le professeur Kei Muro et ses collègues a initialement montré des résultats positifs, indiquant que les inhibiteurs de PD-L1 ont une valeur thérapeutique potentielle dans le cancer gastrique avancé.
Les résultats de l'étude Keynote-012 sont surprenants
Dans l'étude Keynote-012, les patients PD-L1-positifs atteints d'un cancer gastrique avancé ont reçu l'anticorps anti-PD-1 pembrolizumab jusqu'à progression de la maladie ou événements indésirables intolérables. L'étude a examiné un total de 162 patients atteints d'un cancer gastrique avancé, dont 65 (40%) étaient positifs pour l'expression de PD-L1, et enfin 39 (24%) patients ont été enrôlés dans cette étude internationale multicentrique de phase 1B. Fait intéressant, 17 des 32 patients (53%) ont connu une régression tumorale; 8 des 36 patients (22%) avec une efficacité évaluable avaient une rémission partielle confirmée. Ce taux de rémission est cohérent avec les résultats des essais d'immunothérapie dans d'autres cancers, avec un temps de réponse médian de 40 semaines, et 4 des 36 patients (11%) en rémission de la maladie n'ont pas montré de progression de la maladie au moment du rapport. Comme prévu, 9 patients (23%) ont présenté des événements indésirables d'origine immunologique. Aucun patient n'a interrompu le traitement en raison d'événements indésirables d'origine immunologique. Par rapport à 11% à 30% des patients de l'essai de chimiothérapie de deuxième intention, les résultats ont été très surprenants. Étant donné que les résultats de survie des récents essais cliniques internationaux sur le cancer gastrique sont affectés par des différences régionales, Kei Muro et ses collègues ont en outre prouvé que la survie des patients asiatiques et non asiatiques dans l'essai Keynote-012 est similaire.
L'expression de PD-L1 peut-elle prédire l'efficacité de l'immunothérapie?
Le dépistage du test Keynote-012 utilise l'immunohistochimie pour détecter l'expression de PD-L1. Les patients ayant des cellules tumorales, des cellules immunitaires ou ces deux masses cellulaires doivent exprimer au moins 1% de PD-L1 pour être éligibles à l'essai. L'auteur a ensuite réévalué le statut de PD-L1 en utilisant différents tests. Les résultats du second test indiquent que l'expression de PD-L1 dans les cellules immunitaires, et non dans les cellules tumorales, est associée à l'efficacité du pembrolizumab dans le cancer gastrique. Deuxièmement, 8 des 35 échantillons de biopsie qui ont pu être évalués avaient un résultat PD-L1 négatif. Ces résultats démontrent la complexité de l'analyse PD-L1 en général, en particulier l'évaluation des biomarqueurs du cancer gastrique. Cet écart peut être dû à des changements dynamiques dans l'expression de PD-L1 après le traitement, à des différences dans les méthodes d'évaluation et à l'hétérogénéité du cancer gastrique. Par conséquent, il n'est pas clair si dans les essais cliniques passés sans dépistage de biomarqueurs, certains patients avec des patients apparemment PD-L1 négatifs qui ont reçu un traitement médicamenteux anti-PD1 pour la rémission de la maladie étaient liés à l'hétérogénéité de l'expression des biomarqueurs, Ou s'il existe une réelle corrélation entre biomarqueurs et efficacité. Des recherches supplémentaires sont nécessaires
La meilleure méthode pour évaluer l'expression de PD-L1 et s'il s'agit d'un biomarqueur prédictif véritable et efficace dans l'immunothérapie du cancer gastrique. Les auteurs rapportent également les résultats préliminaires de l'expression du gène de l'interféron gamma comme biomarqueur pour la prédiction indépendante des lésions tissulaires primaires. Si ce résultat est vérifié, cela peut aider à éviter certains problèmes liés à l'immunohistochimie à l'avenir.
Questions qui nécessitent une réflexion plus approfondie
Bien sûr, un petit échantillon de test comme Keynote-012 a inévitablement quelques problèmes. Premièrement, il n'est pas clair s'il existe une interaction entre la chimiothérapie reçue dans le passé et l'efficacité du pembrolizumab. Bien que certains patients répondeurs n'aient reçu qu'une chimiothérapie de première intention ou moins avant le pembrolizumab, la plupart (63%) des patients répondeurs avaient reçu un traitement antitumoral de deuxième intention ou plus. De plus, Keynote-012 est un petit échantillon d'essais cliniques initiaux et ne peut pas être inclus chez la plupart des patients atteints d'un cancer gastrique avancé avec une courte survie, ce qui peut rendre les taux de réponse liés à l'immunothérapie relativement lents et occasionnellement des mensonges.
Les résultats des progrès ne sont guère convaincants. Plusieurs essais cliniques en cours tentent de déterminer la fenêtre temporelle optimale d'immunothérapie pour les patients atteints d'un cancer gastrique. Deuxièmement, bien qu'en théorie, les patients atteints d'un cancer gastrique avec des microsomes instables devraient être plus adaptés à l'immunothérapie, et
Dans l'essai Keynote-012, seulement la moitié des patients présentant une instabilité microsatellitaire traités par pembrolizumab ont répondu. Ce sous-type de cancer gastrique représente 22% du total des patients atteints de cancer gastrique et mérite une étude plus approfondie. Enfin, les paramètres qui évaluent les résultats positifs de cet essai clinique d'immunothérapie contre le cancer gastrique doivent également être soigneusement considérés. La proportion de patients ayant présenté une rémission de la maladie dans l'essai Keynote-012 était inférieure à celle de l'essai RAINBOW avec le paclitaxel et le ramolizumab combiné. En fait, le test Keynote-012 est négatif d'une définition purement statistique. Les patients qui ont répondu au traitement n'ont pas montré d'amélioration significative de la survie sans progression et de la survie globale. À l'avenir, les essais cliniques en cours doivent également prêter attention à ces problèmes.
Les essais cliniques liés aux traitements anti-CTLA-4 et anti-PD-1 ont été très réussis dans le mélanome. En comparaison, les résultats de l'essai Keynote-012 semblent légèrement optimistes. Cependant, le taux de mortalité annuel du cancer gastrique dans le monde est trois fois supérieur à celui du mélanome malin, de sorte que les résultats de cette étude sont toujours très importants. Pour la plupart des patients atteints de cancer gastrique qui ne disposent pas de traitements efficaces, les résultats actuels sont une première étape passionnante vers la rémission à long terme de la maladie.
