L'immunothérapie utilise des médicaments pour aider le système immunitaire de l'organisme à mieux reconnaître et détruire les cellules cancéreuses. L'immunothérapie peut être utilisée pour traiter les patients atteints d'un cancer colorectal avancé.
Inhibiteur de point de contrôle immunitaire
Une partie importante du système immunitaire est sa capacité à se protéger des attaques contre les cellules normales du corps. Pour cela, il utilise des protéines de «point de contrôle» sur les cellules immunitaires, qui agissent comme des interrupteurs qui doivent être activés (ou désactivés) pour déclencher la réponse immunitaire.
Les cellules cancéreuses utilisent parfois ces points de contrôle pour empêcher le système immunitaire de les attaquer. Cependant, les médicaments destinés à ces points de contrôle ont de grandes perspectives en tant que méthodes de traitement du cancer.
Les médicaments appelés inhibiteurs de point de contrôle peuvent être utilisés chez les personnes dont les cellules cancéreuses colorectales ont été testées positives pour des changements génétiques spécifiques, tels que des niveaux élevés d'instabilité des microsatellites (MSI-H), ou l'un des types de réparation des mésappariements (MMR) Changements génétiques.
Ces médicaments sont utilisés chez les personnes dont le cancer continue de croître après la chimiothérapie. Ils peuvent également être utilisés pour traiter les personnes dont le cancer ne peut être retiré chirurgicalement, qui rechute après un traitement (rechute) ou qui s'est propagé à d'autres parties du corps (métastases).
A approuvé immunothérapie médicaments
Inhibiteur PD-1 approuvé
Le pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) et le nivolumab (Nivolumab, Opdivo) sont des médicaments qui ciblent PD-1, une protéine présente sur les cellules du système immunitaire appelées cellules T qui aide généralement à empêcher ces cellules d'attaquer d'autres cellules du corps. En bloquant PD-1, ces médicaments peuvent renforcer la réponse immunitaire aux cellules cancéreuses.
On May 24, 2017, the US FDA approved the PD-1 inhibitor pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) for the treatment of solid tumeur patients with microsatellite highly unstable (MSI-H) / mismatch repair defects (dMMR), The tumor types cover 15 different malignant tumors, including colorectal cancer, small cell lung cancer, and cervical cancer.
Le 2 août 2017, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé nivolumab (Navumab, Opdivo) pour le traitement du fluorouracile, de l'oxaliplatine et de l'irinotécan. Microsatellite avec très instable (MSI -H) Traitement du cancer colorectal métastatique chez l'adulte ou l'enfant (≥ 12 ans) ou des défauts de réparation de mismatch (dMMR).
Inhibiteur CTLA-4 approuvé
L'ipilimumab (Yervoy) est un autre médicament qui peut améliorer la réponse immunitaire. Il ne peut pas être utilisé seul. Il doit être associé au nivolumab, qui bloque le CTLA-4, qui est une autre protéine sur les cellules T.
Le cas de réussite du mCRC MSI-High (MSI-High) est l'utilisation conjointe de nivolumab et d'ipilimumab, qui a été évaluée dans l'étude de phase II CheckMate142. La thérapie combinée a montré un ORR (taux de réponse objective) de 49%, et 5 des 119 patients avaient CR (réponse complète) et 53 PR (réponse partielle). La plupart des patients (n = 82) avaient déjà reçu du fluorouracile, de l'oxaliplatine et de l'irinotécan. Chez ces patients, l'ORR était de 46%, 3 CR et 35 PR.
Selon les données de CheckMate-142, la FDA a approuvé l'association (Nivolumab + Ipilimumab) pour le traitement des patients adultes et pédiatriques âgés de 12 ans et plus, y compris les patients atteints de CCRm atteints de MSI-H ou de défauts de réparation de mismatch (dMMR) après un traitement par fluorouracile, oxaliplatine et irinotécan.
Interprétation de l'application de MSI / dMMR en thérapie colorectale
MSI fait référence à la perte de gènes de réparation des mésappariements provoquée par la méthylation de l'ADN ou des mutations génétiques, entraînant des changements dans la longueur des séquences répétées microsatellites. L'étude a révélé que le MSI-H est un biomarqueur important pour les tumeurs adaptées à l'immunothérapie.
MSI est l'instabilité des microsatellites, MMR (mismatch repair) se réfère à la fonction de réparation des mismatchs. Le gène humain de réparation des mésappariements (gène MMR) peut exprimer la protéine de réparation des mésappariements correspondante après transcription et traduction. Si la perte d'expression d'une protéine MMR peut provoquer des défauts dans la fonction de réparation de l'inadéquation de la cellule, l'inadéquation de base dans le processus de réplication de l'ADN La perte de la fonction de réparation conduit à une accumulation, ce qui conduit à l'apparition d'une instabilité des microsatellites (MSI). Environ 15% des cancers colorectaux sont causés par la voie MSI.
La PCR peut être utilisée pour détecter la longueur des sites microsatellites (les microsatellites sont des répétitions en tandem de courtes séquences d'ADN dans le génome des eucaryotes) dans l'ADN des cellules tumorales, puis comparée à l'ADN des cellules normales correspondantes. Avec la vulgarisation et l'application du NGS (Second Generation Sequencing), en plus de l'immunohistochimie traditionnelle et de la détection par PCR, l'état des microsatellites peut également être détecté sur la plateforme NGS. Pour comprendre les institutions de tests génétiques NGS faisant autorité au pays et à l'étranger, veuillez consulter le 400-626-9916.
En outre, les échantillons de tumeur (y compris les échantillons chirurgicaux et les échantillons de ponction) peuvent également être utilisés pour la détection immunohistochimique de quatre gènes non appariés, notamment: MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2. Tant que l'une de ces quatre protéines est absente, la tumeur appartient au dMMR, qui est un défaut de la fonction de réparation des mésappariements. Si les quatre protéines sont exprimées positivement et que la tumeur est pMMR, la fonction de réparation des mésappariements est terminée.
Analyse du rapport MSI de tests génétiques
L'image suivante montre un patient du Global Oncologist Network qui a été diagnostiqué avec MSI-H après un test MSI par une société nationale de tests génétiques (400-626-9916). Ce patient est très chanceux et convient à l'immunothérapie.
Un autre patient du Global Oncologist Network a été testé positivement par le US Keruis Gene (400-626-9916), et les quatre protéines étaient positives (positives), ce qui signifie que le patient était pMMR et n'était pas adapté à l'immunothérapie approuvée ci-dessus. .
L'interprétation des résultats finaux des tests peut être divisée en MSS (stabilité des microsatellites), MSI-L (microsatellite à faible instabilité) et MSI-H (microsatellite à haute instabilité). Généralement, dMMR est équivalent à MSI-H, et pMMR est équivalent à MSS et MSI-L.
Précautions d'emploi des inhibiteurs de PD-1
- Ces médicaments sont administrés sous forme de perfusions intraveineuses (IV) toutes les 2 ou 3 semaines.
- Les effets secondaires de ces médicaments comprennent la fatigue, la toux, les nausées, les démangeaisons, les éruptions cutanées, la perte d'appétit, la constipation, les douleurs articulaires et la diarrhée.
- D'autres effets secondaires plus graves se produisent moins fréquemment. Parfois, le système immunitaire peut attaquer d'autres parties, provoquant éventuellement des problèmes graves ou potentiellement mortels dans les poumons, les intestins, le foie, les glandes hormonales, les reins ou d'autres organes.
- Pendant la perfusion, l'état physique du patient doit être surveillé en temps réel.
Précautions médicamenteuses avec l'ipilimumab
- Ce médicament est utilisé avec nivolumab (Opdivo) pour traiter le cancer colorectal, mais il ne peut pas être utilisé seul. Il est administré par perfusion intraveineuse (IV), généralement toutes les 3 semaines pendant 4 cycles de traitement.
- Les effets secondaires les plus courants de ce médicament comprennent la fatigue, la diarrhée, les éruptions cutanées et les démangeaisons.
- Lors de l'utilisation de ce médicament, les effets secondaires graves semblent être plus fréquents que l'utilisation d'inhibiteurs PD-1. Comme les inhibiteurs de PD-1, ce médicament peut amener le système immunitaire à attaquer d'autres parties du corps, ce qui peut causer de graves problèmes avec l'intestin, le foie, les glandes hormonales, les nerfs, la peau, les yeux ou d'autres organes. Chez certaines personnes, ces effets secondaires peuvent mettre la vie en danger.
- Pendant la perfusion, l'état physique du patient doit être surveillé en temps réel.
Comment choisir les médicaments d'immunothérapie dans le cancer colorectal?
Le Dr Chiorean, expert américain du cancer colorectal, a déclaré: «Le pembrolizumab ou le nivolumab sont plus préférés pour les patients atteints de MSI-H. Nivolumab associé à l'ipilimumab (inhibiteur du CTLA-4) est rarement utilisé. Je pense que la différence je
C'est très petit. De même, certaines personnes pourraient affirmer que le CTLA-4 pourrait être mieux toléré par la réponse inhibitrice, mais j’estime également que la toxicité est nettement plus élevée. »
Le Dr Messersmith a déclaré que lorsqu'il avait besoin d'obtenir rapidement des effets thérapeutiques, il utilisait une thérapie combinée nivolumab et ipilimumab. L'ajout d'ipilimumab peut obtenir un taux de réponse supplémentaire de 15 à 20 %. Si le patient est symptomatique, il peut être ajouté. Même si cela peut augmenter les effets indésirables, l’effet du traitement est encore plus important. Cela nécessite une évaluation de la condition physique du patient.
Si les patients et leurs familles ont des difficultés à choisir un médicament d'immunothérapie, ils peuvent consulter des experts nationaux faisant autorité en matière de cancer colorectal par l'intermédiaire du réseau mondial d'oncologues (+91 96 1588 1588) afin de déterminer le plan de traitement final le plus approprié.
