آخرین سیستم ایمنی درمانی در درمان سرطان کبد

سرطان کبد

سرطان کبد در حال حاضر پنجمین علت شایع مرگ و میر ناشی از سرطان در جهان است. خط اول داروی درمان سیستمیک کنونی عمدتاً سورافنیب است، اما معمولاً فقط بقای کلی را 3 ماه طولانی می کند و عوارض جانبی جدی دارد.

در سال 2010، ایمونوتراپی برای اولین بار در ملانوما موفقیت آمیز بود. از آن زمان، مولکول سرکوبگر سیستم ایمنی PD-1، لیگاند مرگ سلولی برنامه ریزی شده 1 (PD-L1) و آنتی ژن لنفوسیت T سیتوتوکسیک 4 (CTLA -4) مونوکلونال آنتی بادی های مونوکلونال مورد تایید قرار گرفته اند. از طریق قلعه تومورهای جامد مختلف و به ارمغان آوردن مزایای بقای عظیم برای بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته، از جمله سرطان کبد.

به عنوان مثال، داده‌های مربوط به مرحله I/II مهارکننده‌های ایمن بازرسی سرطان کبدی پیشرفته نشان می‌دهد که نرخ پاسخ هدف بادوام برای استفاده خط اول و دوم حدود 20٪ است. مطالعات بالینی anti-PD-1 / anti-PD-L1 در ترکیب با سایر مولکول های ایست بازرسی نیز در حال انجام است. علاوه بر مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی، استراتژی‌های دیگری برای استفاده از سیستم ایمنی، از جمله سلول درمانی سلول‌های CAR-T NK و واکسن‌های پپتیدی علیه آنتی‌ژن‌های کارسینومای سلول‌های کبدی نیز وارد مطالعات فاز I/II شده‌اند. در زیر به طور سیستماتیک برای همه حساب می کنیم.

بازدارنده ایست ایمنی

PD-1 و PD-L1 / PD-L2

ایست های بازرسی ایمنی ، مولکول های سطح سلول T هستند که می توانند سیستم ایمنی را سرکوب یا تحریک کنند. نکته مهم ، آنها مسئول حفظ تحمل خود و جلوگیری از واکنشهای ایمنی غیرضروری یا بیش از حد هستند.

On September 22, 2017, based on a 214-person Phase 2 clinical trial Checkmate-040, the US FDA approved the PD-1 antibody Opdivo for patients with advanced سرطان کبد که در برابر NEXAVAR مقاوم هستند.

On November 9, 2018, the US FDA approved the ایمن درمانی drug pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) to treat patients with advanced liver cancer (hepatocellular carcinoma). It is suitable for patients with hepatocellular carcinoma who have previously been treated with too much Gemira (Sorafenib).

چندین آزمایش بالینی دیگر ایمونوتراپی anti-PD-1 / anti-PD-L1 در حال حاضر در حال انجام است. (Keynote-240، NCT02702401 و Keynote-394، NCT03062358) دو کارآزمایی بالینی فاز III هستند که کیترودا را به عنوان یک درمان خط دوم برای بیماران HCC پیشرفته با دارونما مقایسه می کنند.

علاوه بر این ، چندین بازدارنده جدید ایست ایمنی ایمنی Tislelizumab (ضد PD-1) ، کامرلیزوماب (anti-PD-1) و دوروالوماب (anti-PD-L1) در حال حاضر به عنوان نرخ پاسخ درمان خط دوم ارزیابی می شوند.

CTLA-4

CTLA-4 یک همولوگ CD28 است که در سلولهای T فعال شده بیان می شود. با رقابت برای لیگاند B7-1's CD28 ، که سیگنال تحریک کننده سیستم ایمنی را منتقل می کند ، فعال می شود و به نوبه خود سیگنال مهاری را به سلولهای T می رساند.

ترملیموماب (تیسموماب) تنها آنتی بادی ضد CTLA-4 است که به عنوان تک درمانی یا درمان ترکیبی در درمان HCC پیشرفته آزمایش شده است. یک کارآزمایی بالینی آزمایشی کوچک روی 20 بیمار ویرمی با HCC مرتبط با ویروس هپاتیت C (HCV) نشان داد که نه تنها نرخ پاسخ بخشی فعالیت ضد توموری 17.6٪ بود، بلکه فعالیت ضد ویروسی و بار ویروسی قابل توجهی را نیز نشان داد.

سایر ایست بازرسی و ایست بازرسی ایمنی

علاوه بر PD-1 / PD-L1 و CTLA-4 ، گیرنده های بازدارنده دیگری نیز وجود دارند ، از جمله سلولهای T ایمونوگلوبولین موکین 3 (TIM-3) و ژن فعال کننده لنفوسیت 3 (LAG-3). آزمایشات ترکیبی از درمان ضد PD-1 / anti-PD-L1 با داروهای هدف قرار دادن TIM-3 (NCT03099109) و LAG-3 (NCT03005782 و NCT01968109) هم اکنون در حال انجام است.

استراتژی ترکیبی ایمنی درمانی برای سرطان پیشرفته کبد

اگرچه میزان پاسخ درمان تک عامل با مهارکننده های ایست ایمنی بدن بسیار بیشتر از میزان پاسخ سورافنیب است ، اما به طور کلی هنوز هم بسیار کم است (<20٪). بنابراین ، در کلینیک ، ما به بررسی راهکارهایی برای به حداکثر رساندن پاسخ بیمار ادامه می دهیم. به عنوان مثال ، ترکیبی از مهارکننده های ایست بازرسی ایمنی با سایر بازدارنده های ایست بازرسی ، مهارکننده های مولکول کیناز کوچک ، سایر درمان های سیستمیک و محلی.

آزمایش فاز I / II ترکیبی از devarumab (دوروالوماب) و temlimumab (tremelimumab) برای سرطان کبد پیشرفته ، بدون هیچ گونه عارضه جانبی جدی ، میزان پاسخ 20٪ را نشان داد. یک مطالعه مرحله III (NCT03298451) از این ترکیب برای درمان خط اول در حال حاضر استخدام شده است.

هم افزایی بین مهارکننده های ایست بازرسی ایمنی و درمان های موضعی (از جمله فرسایش، پرتودرمانی و کموامبولیزاسیون ترانس شریانی (TACE)) نیز در حال بررسی است. تومورهای با بار جهش کم و آنتی ژن های جدید کمتر عموماً ایمنی زایی کمتری دارند و به مهارکننده های ایست بازرسی پاسخ کم / کم (یا مقاومت اولیه) دارند. درمان موضعی و پرتودرمانی باعث التهاب می شود و آنتی ژن های جدیدی تولید می کند که در جریان خون آزاد می شود. بنابراین، انتظار می‌رود ترکیب بازدارنده‌های ایست بازرسی و درمان موضعی، حساسیت به مهارکننده‌های ایست بازرسی را افزایش دهد.

در یک مطالعه مقدماتی بر روی 32 بیمار، temlimumab (tremelimumab) همراه با فرسایش رادیوفرکانسی یا TACE استفاده شد. واکنش های جزئی در 25 درصد بیماران مشاهده می شود.

بخش پزشکی شبکه جهانی آنکولوژیست ، آزمایشات بالینی فعلی مونوتراپی مهارکننده ایست بازرسی ایمونوتراپی و درمان ترکیبی را در جدول زیر برای مرجع شما ذکر کرده است. کسانی که می خواهند شرکت کنند می توانند برای ارزیابی اولیه با بخش پزشکی تماس بگیرند.

سلول درمانی ایمنی

تراپی سلول CAR-T

T cells engineered with chimeric antigen receptors (CAR) gain the ability to recognize certain antigens, which allows specific cells (including تومور cells) to be targeted. CAR-T-based therapy has successfully treated CD19-positive hematological malignancies, which paved the way for its application in solid tumors. In HCC, Glypican-3 (GPC3) is most commonly used as a target for CAR-T therapy and has significant antitumor activity both in vitro and in vivo. Second, alpha-fetoprotein (AFP), which is usually overexpressed in HCC, is also used as a target and has a potent anti-tumor response. There are currently at least 10 phase I / II clinical trials (almost all conducted in China) to study the application of CAR-T cells in advanced HCC.

سلول درمانی NK

NK (سلول کشنده طبیعی ، NK) سلول ایمنی با قوی ترین اثر ضد سرطانی است. قدرتمندترین مکان این است که می تواند اجسام خارجی (عفونت های ویروسی و باکتریایی) را به طور مستقیم و به سرعت بدون روند ارائه آنتی ژن و بدون گزارش سایر افراد ، بیگانه کند. سلول ها ، سلول های سرطانی ، سلول های پیر و غیره)

سلولهای NK مانند "گشت مولکولی" در جریان خون گشت می زنند. هنگامی که سلولهای خارجی یا سلولهای جهش یافته ای را یافتند که شناسایی خود را از دست داده اند (MHC نامیده می شود) ، گیرنده سلول NK بلافاصله سیگنالی ارسال می کند و به غشای سلول هدف می شتابد. یعنی سلولهای NK باید در خط مقدم نبرد باشند. این ماده ذرات سمی را به آن آزاد می کند ، سلولهای هدف را به سرعت حل کرده و باعث مرگ سلولهای سرطانی در عرض 5 دقیقه می شود.

لازم به ذکر است که سلولهای NK به عنوان قسمت اصلی سیستم ایمنی بدن ، باارزش ترین سلولهای ایمنی ذاتی بدن انسان هستند ، اما در خون محیطی انسان بسیار نادر هستند و فقط 5٪ -10٪ لنفوسیتها را تشکیل می دهند. سلولها 30-50٪ لنفوسیتهای کبد کبد انسان را تشکیل می دهند. در مقایسه با سلولهای NK در گردش ، سلولهای NK در كبد دارای خصوصیات فنوتیپی منحصر به فرد و ویژگیهای كاربردی هستند كه سمیت سلولی بالاتری را به سلولهای توموری نشان می دهد. در طی وقوع سرطان کبد ، نسبت سلولهای NK و عملکرد تولید سیتوکین (اینترفرون-γ) و فعالیت سمیت سلولی کاهش می یابد. بنابراین ، روشهای درمانی که سلولهای NK را دوباره فعال می کند و از آنها برای حمله به تومورها استفاده می کند
شیمی درمانی و پیوند صحیح سلولهای NK. در حال حاضر 7 کارآزمایی بالینی فاز I / II وجود دارد که به بررسی ایمونوتراپی مبتنی بر سلول NK در بیماران HCC می پردازد ، که بیشتر آنها انتقال پذیرنده سلولهای NK اتولوگ یا آلوژن را اتخاذ می کنند.

واکسن پپتید

Cancer peptide vaccine is the same as CAR-T cell immunotherapy. The most studied peptide vaccine for hepatocellular carcinoma is GPC3, because it is overexpressed in up to 80% of liver cancers (including early tumors), but not in normal tissues. It is very specific Target. In addition, its expression is associated with a poor prognosis.

مطالعه مقدماتی مرحله 33 من بر روی 3 بیمار مبتلا به HCC پیشرفته با استفاده از واکسن پپتید GPC1 نشان داد که واکسن به خوبی تحمل شده است ، 3 بیمار بهبودی نسبی (19٪) و 2 بیمار در 58 ماه بیماری پایدار داشتند (3٪). نود درصد بیماران پس از القا with با یک واکسن GPC3 خاص ، که با بقای کلی همراه بود ، پاسخ لنفوسیت T سیتوتوکسیک ایجاد کردند. استفاده ترکیبی از واکسن پپتید GPCXNUMX و سایر روشهای درمانی در حال حاضر بیشتر مورد بررسی قرار گرفته است.

کلماتی برای بیماران سرطانی کبد

ما وارد عصر جدیدی در درمان سرطان کبد شده‌ایم که در آن استراتژی‌های مبتنی بر مهارکننده‌های ایمن‌پوینت به زودی پایه و اساس خواهند شد، چه به صورت تک‌تراپی یا در ترکیب با سایر مهارکننده‌های پست بازرسی و مهارکننده‌های کیناز. علاوه بر این، تحقیق و توسعه جدید ایمونوتراپی نیز امید و گزینه های درمانی بیشتری را برای بیماران پیشرفته به ارمغان آورده است. از آنجایی که آزمایشات بالینی بسیار زیاد است، معرفی یک به یک آنها در این مقاله غیرممکن است.