Iovance Biotherapeutics اولین ایمونوتراپی در نوع خود توسط FDA تایید شد. این بدان معناست که درمان با سلول های T، که روش درمان برخی از انواع سرطان خون را تغییر داده است، اکنون می تواند مستقیماً روی تومورهای جامد استفاده شود.
این دارو اولین درمان شخصی سازی شده با لنفوسیت های نفوذ کننده تومور (TIL) است که وارد بازار شده است. Amtagvi یا lifileucel نامیده می شود. FDA در روز جمعه روند تایید را برای افراد مبتلا به ملانوم پیشرفته که قبلا با مهار کننده PD-1 یا مهارکننده BRAF درمان شده اند، تسریع کرد. تومور دارای ژن BRAF V600 است.
لیست قیمت دارو کمی بالاتر از قیمت های درمان های سلولی CAR-T فعلی است که برای افراد مبتلا به سرطان خون قیمت حدود 500,000 دلار یا کمتر. به این دلیل که ایوانس فکر می کرد Amtagvi به عنوان اولین دارویی که برای این نوع تایید شده است ارزش زیادی دارد ملانوم وگت گفت، پس از PD-1، و آنها همچنین داروهای دیگری را که مشابه بودند بررسی کردند.
مانند سایر درمان‌های سلول‌های CAR-T، Amtagvi از سلول‌های ایمنی که از بیماران خاص گرفته شده‌اند ساخته می‌شود. سلول های TIL از تومور برداشته شده بیمار برای ساخت محصول نهایی استفاده می شود. سپس این سلول ها در خارج از بدن رشد می کنند و سپس دوباره به بیمار تزریق می شوند.
سیستم ایمنی سلول‌های TIL را به تنهایی می‌سازد که می‌تواند نشانگرهای منحصربه‌فردی را روی سطح سلول‌های سرطانی پیدا کند و با آنها مبارزه کند. Amtagvi به سادگی تعداد بیشتری از این سلول های ایمنی را به بدن می دهد که با سرطان مبارزه می کنند زیرا سلول های ایمنی خود بدن با گذشت زمان کارایی خود را از دست می دهند.
قبل از آمتقوی، درمان‌های CAR-T تنها می‌توانند با برخی از انواع سرطان خون مبارزه کنند. این به این دلیل است که تومورهای جامد نشانگرهای زیستی سطح سلولی مناسبی برای هدف قرار دادن سلول‌های CAR-T ندارند. این مشکل را می توان با درمان TIL حل کرد، زیرا سلول های TIL به طور طبیعی برای یافتن نشانگرهای زیستی سرطان تنظیم می شوند.
در مطالعه یک دستی، Amtagvi در محدوده دوز توصیه شده اکنون تومورها را در 31.5٪ از 73 بیمار که قبلاً با داروی ضد PD-1 درمان شده بودند، کوچک کرد. 43.5 درصد از افرادی که پاسخ دادند پس از 18.6 ماه پیگیری، بیش از یک سال در بهبودی بودند.
نرخ پاسخ عینی در یک مطالعه اثربخشی ادغام شده که روی 31.4 بیمار مورد بررسی قرار گرفت، 153٪ بود. همچنین 56.3 درصد از پاسخ دهندگان پس از یک سال همچنان پاسخ داشتند. به روز رسانی جدید در تجزیه و تحلیل تلفیقی نشان داد که بیماران به طور متوسط 13.9 ماه زندگی می کنند و تقریباً نیمی از آنها پس از چهار سال هنوز زنده بودند. این اطلاعات در برچسب فعلی گنجانده نشده است.
اگرچه Amtagvi یک گام بزرگ به جلو است، اما کامل نیست.
اولاً، چون Amtagvi از سلول‌های TIL از تومور خود بیمار ساخته می‌شود، برای افرادی که نمی‌توانند جراحی کنند یا بافت توموری کافی برداشته نشده‌اند، کارایی ندارد.
دوم، این دارو با یک هشدار جعبه‌ای در مورد مرگ‌های مرتبط با درمان، سیتوپنی شدید که برای مدت طولانی ادامه می‌یابد، عفونت‌های شدید و آسیب قلبی، ریه و کلیه ارائه می‌شود. این بدان معناست که دارو را فقط می توان در مراکز درمانی خاص در داخل بیمارستان هایی که افراد در آن اقامت دارند خریداری کرد. برچسب تایید شده توسط FDA برای این دارو همچنین می گوید که بیماران باید از نظر عوارض جانبی در بخش مراقبت های ویژه تحت نظر باشند و به متخصصان دسترسی داشته باشند.
وگت همچنان گفت که هشدار جعبه ای آمتاگوی بهتر از آنچه در CAR-T های فعلی اتفاق می افتد است. به عنوان مثال، Amtagvi توسط یک برنامه ایمنی مورد نیاز FDA کنترل نمی شود. این برنامه استراتژی های بررسی ریسک و کاهش نامیده می شود. همچنین، دارو هیچ هشداری در مورد سندرم آزادسازی سیتوکین یا لنفوهیستیوسیتوز هموفاگوسیتیکدو عارضه جانبی درمان با سلول های CAR-T که می تواند بسیار خطرناک و حتی مرگ باشد.
وگت گفت که هشدار جعبه ای مورد انتظار بود و پزشکان از قبل می دانند که دارو چگونه است.
جیم زیگلر، مدیر بازاریابی آیوانس، در این تماس گفت که این شرکت در مسیر ایجاد بیش از 50 مرکز در حدود 100 روز است. در حال حاضر XNUMX مرکز راه اندازی شده و آماده درمان بیماران با عرضه دارو هستند.
مشکلات در دسترس بودن با تعدادی از درمان های CAR-T، به ویژه در مرحله راه اندازی، وجود داشته است. زیگلر درباره پرتاب Amtagvi گفت: «ما ظرفیت کافی داریم زیرا این سایت‌ها را به روشی کنترل‌شده و منظم وارد می‌کنیم. وگت گفت، تأسیسات فیلادلفیا که این شرکت در آن کار می کند و یک سازنده قراردادی در نزدیکی آن می توانند در نهایت به «سالانه چندین هزار بیمار» خدمات ارائه دهند.
WuXi STA، یکی از واحدهای WuXi AppTec، روز سه‌شنبه در بیانیه‌ای اعلام کرد که کارخانه آن در فیلادلفیا توسط FDA مجوز آزمایش و ساخت Amtagvi را دریافت کرده است.
فرآیند ساخت آمتاگوی می تواند زمان زیادی ببرد. در حال حاضر، Iovance فکر می کند که میانگین زمان لازم برای ساخت یک محصول - از زمانی که یک تومور به کارخانه می رسد تا زمانی که محصول نهایی منتشر می شود - 34 روز خواهد بود. زمان لازم برای ارسال را فراموش نکنید.
برخی از افراد ممکن است با زمان انتظار طولانی مشکل داشته باشند. مطالعه اثربخشی ترکیبی این دارو در ابتدا روی 189 بیمار مورد بررسی قرار گرفت، اما 33 نفر به دلیل مواردی مانند عدم دریافت محصول توسط هشت بیمار یا بدتر شدن بیماری یا مرگ، دارو را دریافت نکردند.
همچنین بیماران قبل و بعد از دریافت آمتاگوی باید درمان های پیچیده زیادی را پشت سر بگذارند. این کار برای آماده کردن بدن برای تزریق یا سالم‌تر کردن سلول‌ها یا مقابله با عوارض جانبی انجام می‌شود. همچنین، بیماران باید در مدت دو ساعت در مرکز درمان برای "چند هفته" بمانند تا عوارض جانبی را مشاهده کنند. این مراحل هزینه بیشتری را به همراه خواهد داشت و کار را برای بیماران سخت تر می کند.
زیگلر گفت که پرداخت کنندگان گفته اند که پیشنهاد ارزش آمتاگوی را دوست دارند، حتی اگر هزینه زیادی داشته باشد. او گفت که از آنچه Iovance تاکنون با پرداخت کنندگان صحبت کرده است، این شرکت فکر می کند که با نیاز به مجوز قبلی، پوششی مشابه درمان های فعلی CAR-T دریافت خواهد کرد.
FDA Amtagvi را از طریق یک روند بررسی سریعتر تایید کرده است. Iovance همچنین در حال اجرای یک مطالعه فاز 3 با نام رمز TILVANCE-301 است تا مطمئن شود که این دارو در دنیای واقعی کار می کند. این مطالعه Amtagvi را با Keytruda، یک مهارکننده PD-1 از Merck & Co، در مقابل Keytruda به تنهایی در افراد مبتلا به ملانوم که هنوز درمان نشده‌اند، مقایسه می‌کند.
پاک کردن نماد آمتاگوی مسیر طولانی و دشواری بود. Iovance برنامه ریزی کرده بود که در سال 2020 تشکیل پرونده دهد، اما زمانی که FDA نگرانی هایی را در مورد آزمایش هایی که آنها استفاده می کردند برای مشاهده میزان مؤثر بودن هر مقدار درمان مطرح کرد، مجبور شد برنامه های خود را تغییر دهد. با کمک این آزمایش، این شرکت توانست درخواست خود را به سرعت در ماه می 2023 توسط FDA تأیید کند. اما FDA سپس بررسی خود را طولانی کرد زیرا آژانس منابع کافی نداشت.
در طول تأخیرها، وگت به طور موقت به عنوان مدیر عامل از دکتر ماریا فردیس که قبلاً این مسئولیت را بر عهده داشت، به عهده گرفت. کاپیتان ثابتی انتخاب نشده است.
Iovance همچنین در حال کار بر روی یک درمان TIL به نام LN-145 است که در فاز 2 برای سلول های غیر کوچک آزمایش می شود. سرطان ریه پس از PD-1. Iovance سال گذشته گفت که آزمایش مهم IOV-LUN-202 همچنین می تواند روند ترخیص کالا را تسریع بخشد.
Amtagvi با استفاده از سلول های ایمنی هر بیمار، درست مانند درمان های فعلی سلول های CAR-T، تولید می شود. محصول نهایی با برداشت سلول‌های TIL بیمار از بخشی از تومور خارج‌شده توسط جراحی، گسترش آنها در خارج و سپس وارد کردن مجدد آنها به بدن بیمار ایجاد می‌شود.
سیستم ایمنی سلول‌های TIL را تولید می‌کند که می‌توانند نشانگرهای خاصی را روی سلول‌های سرطانی شناسایی کرده و پاسخ ایمنی را آغاز کنند. Amtagvi بدن را با سلول های ایمنی مبارزه کننده با سرطان پر می کند زیرا سلول های تولید شده به طور طبیعی با افزایش سن ضعیف می شوند.
قبل از Amtagvi، درمان‌های CAR-T محدود به پرداختن به سرطان‌های خونی خاص به دلیل عدم وجود شاخص‌های سطح سلولی مناسب در تومورهای جامد برای هدف قرار دادن سلول‌های CAR-T بود. TIL درمانی با استفاده از سلول‌های TIL که به طور ذاتی برای شناسایی نشانگرهای زیستی سرطان برنامه‌ریزی شده‌اند، این مشکل را برطرف می‌کند.
Amtagvi، که در محدوده دوز تایید شده در یک مطالعه تک بازو تجویز شد، منجر به کاهش تومور در 31.5٪ از 73 بیمار که قبلاً در معرض درمان ضد PD-1 قرار داشتند، شد. پس از 18.6 ماه، 43.5 درصد از شرکت کنندگانی که به درمان پاسخ دادند بیش از یک سال در حالت بهبودی باقی مانده بودند.
داده های ادغام معاینه از 153 بیمار، نرخ پاسخ عینی قابل مقایسه 31.4٪ را نشان داد. علاوه بر این، 56.3٪ از شرکت کنندگان اثرات طولانی مدت پس از یک سال حفظ کردند. به‌روزرسانی اخیر داده‌های تلفیقی نشان داد که میانگین بقای بیماران 13.9 ماه است که تقریباً نیمی از بیماران پس از چهار سال همچنان زنده می‌مانند، علیرغم اینکه در برچسب فعلی ذکر نشده است.
Amtagvi اگرچه نوآورانه است، اما بی عیب نیست.
به دلیل استفاده از سلول های TIL از تومور بیمار، افرادی که قادر به انجام عمل جراحی نیستند یا بافت های تومور برداشته شده کافی ندارند، واجد شرایط درمان Amtagvi نیستند.
این دارو یک هشدار جعبه ای برای مرگ و میرهای مرتبط با درمان، سیتوپنی شدید پایدار، عفونت شدید و آسیب قلبی و کلیوی دارد. این دارو منحصراً در مراکز درمانی خاص در محیط بیمارستان بستری در دسترس است. برچسب مورد تایید FDA این دارو، بیماران را از نظر عوارض جانبی در بخش مراقبت‌های ویژه تحت نظر قرار می‌دهد و نیاز به حضور متخصصان دارد.
وگت ادعا کرد که هشدار جعبه‌ای Amtagvi در مقایسه با سناریوی فعلی با CAR-Tهای موجود بهبود یافته است. Amtagvi تحت برنامه ایمنی اجباری FDA به نام ارزیابی ریسک و اقدامات کاهش تنظیم نمی شود. دارو اخطاری برای سندرم رهش سیتوکین یا لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک، که پیامدهای جدی درمان با سلول های CAR-T هستند.
وگت اظهار داشت که هشدار جعبه ای پیش بینی شده بود و پزشکان از قبل با خواص دارو آشنا هستند.
همانطور که جیم زیگلر، مدیر بازرگانی آیوانس، اعلام کرد، آیوانس 30 مرکز تعیین شده را برای درمان بیماران پس از انتشار دارو آماده کرده است، با برنامه ریزی برای افزایش به بیش از 50 مرکز ظرف حدود 100 روز.
چندین درمان CAR-T با کمبود عرضه مواجه شده اند، به ویژه در طول اولین عرضه. زیگلر اظهار داشت که ظرفیت کافی برای راه اندازی Amtagvi وجود دارد زیرا آنها به تدریج این سایت ها را به صورت منظم و روشمند اضافه می کنند. وگت اظهار داشت که تأسیسات خود این شرکت در فیلادلفیا و یک سازنده قراردادی همسایه ظرفیت این را دارند که در نهایت سالانه چندین هزار بیمار را درمان کنند.
روز سه‌شنبه، WuXi STA، یکی از شرکت‌های تابعه WuXi AppTec، اعلام کرد که تأسیسات فیلادلفیا آن توسط FDA برای انجام آزمایش‌های تحلیلی و تولید Amtagvi تأیید شده است.
Amtagvi ممکن است فرآیند تولید طولانی داشته باشد. Iovance پیش بینی می کند که میانگین مدت زمان فرآیند تولید، از ورود تومور به مرکز تولید تا انتشار محصول نهایی، 34 روز باشد. بدون احتساب زمان ارسال
زمان انتظار طولانی مدت ممکن است برای بیماران خاصی مشکل ایجاد کند. تجزیه و تحلیل اثربخشی ترکیبی دارو در ابتدا 189 بیمار داشت، اما 33 نفر به دلایلی مانند شکست در تولید محصول برای 11 بیمار و پیشرفت بیماری یا مرگ برای XNUMX بیمار، دارو را دریافت نکردند.
بیماران قبل و بعد از تجویز آمتاگوی درمان‌های پیچیده‌ای را دریافت می‌کنند تا بدن را برای انفوزیون آماده کنند، حیات سلولی را افزایش دهند یا عوارض جانبی را مدیریت کنند. بیماران باید «چند هفته» در شعاع دو ساعته مرکز درمان باقی بمانند تا عوارض جانبی را بررسی کنند. این روش ها هزینه های اضافی و مشکلات جسمی را برای بیماران به همراه خواهد داشت.
Ziegler اظهار داشت که پرداخت کنندگان ارزش پیشنهادی Amtagvi را علیرغم هزینه بالای آن تصدیق کرده اند. Iovance بر اساس مکالمات خود با پرداخت کنندگان، پوشش ایمن قابل مقایسه با درمان های CAR-T موجود، با نیاز به مجوز قبلی را پیش بینی می کند.
Amtagvi با استفاده از روش تایید سریع توسط FDA تایید شده است. Iovance اکنون در حال تکمیل فاز 3 کارآزمایی به نام TILVANCE-301 برای تأیید اثربخشی درمانی این دارو است. این کارآزمایی ترکیب Amtagvi را با Keytruda مهارکننده PD-1 Merck & Co با استفاده از Keytruda به تنهایی در بیماران ملانومای درمان نشده مقایسه می‌کند.
روند تایید آمتاقوی سخت و چالش برانگیز بود. Iovance برنامه ریزی کرده بود که در سال 2020 پرونده ای ارسال کند، اما به دلیل بررسی های FDA در مورد سنجش های مورد استفاده برای اندازه گیری قدرت هر دوز درمانی، آن را به تعویق انداخت. در می 2023، این شرکت با موفقیت از مانع سنجش عبور کرد و درخواست آن توسط FDA برای بررسی اولویت پذیرفته شد. FDA بررسی خود را به دلیل محدودیت منابع در آژانس تمدید کرد.
وگت در سال 2021 نقش مدیر عامل موقت را بر عهده گرفت و در طول تاخیرها، جایگزین مدیر عامل قبلی ماریا فردیس، دکترا شد. سکاندار دائمی تعیین نشده است.
Iovance در حال توسعه یک درمان TIL به نام LN-145 است که در حال گذراندن فاز 2 است آزمایش های بالینی برای سرطان ریه سلول غیر کوچک پس از PD-1، علاوه بر آمتاگوی. سال گذشته، ایوانس اظهار داشت که آزمایش حیاتی IOV-LUN-202 ممکن است منجر به تأیید سریع شود.
