مقاومت دارویی در سرطان ریه سلول کوچک

در مورد مقاومت دارویی داروهای هدفمند سرطان ریه سلول غیر کوچک چه باید کرد، می خواهید در اینجا بدانید

Lung cancer is the cancer with the highest morbidity and mortality in China. About 1.6 million people die of this disease each year worldwide, and about 85% of these cases are non-small cell lung cancer (NSCLC). At present, many cancer-targeting drugs have been developed for advanced سرطان ریه سلول غیر کوچک in the world. These new therapeutic drugs have increased the median survival time of patients to 35 months, which not only significantly prolonged their life span, but also achieved Personalized treatment. However, most patients will develop secondary drug resistance 8 to 14 months after receiving EGFR-TKI (standard first-line treatment for patients with sensitive mutations in the EGFR gene). How to solve the problem of drug resistance has become a hot research topic. Will continue to answer for everyone.

1. چرا درمان هدفمند برای سرطان ریه سلول های غیر کوچک مقاوم است؟

مقاومت دارویی هدفمند معمولاً به مقاومت اولیه و مقاومت ثانویه تقسیم می شود.

1. مقاومت دارویی اولیه: به جهش های هدف EGFR خود بیمار اشاره دارد ، اما به دلیل وجود طبیعی جهش های ژنی KRAS ، قرص های گفتیتینیب و ارلوتینیب هیدروکلراید و سایر داروهای هدفمند م effectiveثر نیستند ، پس از 3 ماه استفاده ، مقاومت به دارو ایجاد می شود.

2. مقاومت دارویی ثانویه: In the course of targeted drug treatment, because the target signal pathway continues to be inhibited by drugs, the تومور produces other gene mutations in order to escape the drug, inhibiting the therapeutic effect of the targeted drug on the EGFR target, thereby Lead to drug resistance. The effective time of medication is usually more than 3 months.

2. مکانیسم مقاومت دارویی درمان هدفمند برای سرطان ریه سلول کوچک

There are currently three specific mechanisms for non-small cell سرطان ریه drug resistance. First, drug resistance is generated through genetic mutation. About 40% of the genes in patients with positive genetic tests will generate new genes from the original genes, which will cause insensitivity to the original drugs, resulting in drug resistance. Secondly, the cunning cancer cells will usually “repair the dark path of the plank road” and take a detour. This situation accounts for about 20% of patients with drug resistance. In addition to the above two drug resistance pathways, the drug resistance mechanism of the remaining 30% of patients is not yet clear.

3. چگونه می توان قضاوت کرد که آیا بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول غیر کوچک مقاومت دارویی دارند؟

1. معمولاً زمانی که دارو مقاوم باشد، داروی مورد نظر نمی تواند رشد تومور را کنترل کند که باعث می شود تومور در فاصله دور رشد کند یا متاستاز کند. در این زمان، بیمار علائم خاصی مانند سرفه نداشتن از قبل، اما اخیراً شروع به سرفه کردن، یا بعد از متاستاز مغزی را خواهد داشت. علائم دیگر در این زمان، بیمار باید هوشیار باشد.

2. برای بیمارانی که ممکن است مقاومت دارویی پیدا کنند ، بهترین راه مراجعه به بیمارستان برای بررسی منظم است. با استفاده از مارکرهای تومور و معاینه تصویربرداری ، مقاومت داروی مورد نظر را تعیین کنید.

4- بعد از اینکه بیمار مقاومت دارویی پیدا کرد ، پزشک معمولاً نمونه برداری دوم را توصیه می کند ، معنی آن چیست

به طور کلی ، همه بیماران مبتلا به سرطان ریه که داروهای EGFR-TRI مصرف می کنند و پیشرفت بیماری دارند ، باید بیوپسی دوم انجام دهند.

1. دوباره تشخیص پاتولوژیک را پاک کنید تا مشخص شود این یک سرطان اولیه جدید است یا عود سرطان.

2. آزمایش ژنتیک دوم را برای تعیین اینکه آیا این مقاومت دارویی ناشی از جهش مجدد ژن است، انجام دهید و تشخیص دهید که آیا یک طرح درمانی هدفمند جدید وجود دارد یا خیر.

نمونه‌برداری دوم می‌تواند به سرعت پیشرفت بیماری را تشخیص دهد، مکانیسم‌های مقاومت دارویی را آشکار کند و برنامه‌های درمانی بعدی مناسب را تدوین کند. بیوپسی دوم عمدتاً به بیوپسی بافت و بیوپسی مایع تقسیم می شود. بیوپسی بافت عمدتاً به بیوپسی توراکوتومی، بیوپسی برونکوسکوپی و بیوپسی ریه از راه پوست تقسیم می شود. برای بیمارانی که نمی توانند بافت تومور را بدست آورند، بیوپسی مایع بر اساس فناوری توالی یابی ژن NGS خون می تواند برای به دست آوردن فرصت های درمانی بیشتر انتخاب شود.

5- اگر مقاومت دارویی پس از اولین درمان هدفمند TKI سرطان ریه سلول های کوچک وجود نداشته باشد ، چه کاری باید انجام دهم؟

اولین نسل EGFR-TKI شامل ژفیتینیب ، ارلوتینیب و ایکوتینیب است.

طبق دستورالعمل های NCCN ، آزمایش جهش T790M پس از اولین نسل مقاومت EGFR-TKI توصیه می شود. استراتژیهای مختلف با توجه به اینکه بیمار علائمی دارد ، متاستاز مغزی وجود دارد ، خواه پیشرفت موضعی باشد یا پیشرفت چندگانه ، اتخاذ می شود.

1. برای بیماران با T790M مثبت: توصیه اول درمان Osimertinib است، ادامه درمان TKI برای بیماران با پیشرفت آهسته، و درمان موضعی برای بیماران با پیشرفت موضعی، از جمله رادیوتراپی برای متاستاز مغز، رادیوتراپی موضعی برای ضایعه منفرد برای انجام شیمی درمانی برای بیماران با پیشرفت گسترده.

2. برای بیماران T790M منفی: ممکن است شیمی درمانی داده شود، یا ایمن درمانی may be selected based on the PD-L1 expression of the patient.

3. برای بیمارانی که بعد از مقاومت در برابر دارو بدون علامت هستند: درمان محلی ممکن است برای یک نسل از درمان TKI انجام شود یا ادامه یابد. برای بیمارانی که فقط متاستاز مغزی دارند ، ممکن است درمان موضعی در نظر گرفته شود و استفاده از اولین نسل EGFR-TKI ادامه یابد.

6. چه مدت پس از مصرف اوزیمرتینیب مقاومت دارویی ایجاد می کند؟

Osimertinib نسل سوم داروی هدفمند EGFR-TKI است که با یک دوره مقاومت دارویی به طور متوسط ​​تقریباً 11 ماه است. با این حال ، در کاربردهای بالینی ، بسیاری از بیماران پس از دو یا سه سال پس از مصرف اوزیمرتینیب ، دچار جهش های مقاومتی نیز می شوند ، بنابراین وضعیت خاص زمان مقاومت به اکسیتینیب در افراد مختلف متفاوت است.

7. مکانیسم مقاومت دارویی اوزیمرتینیب چیست؟

مکانیسم مقاومت دارویی اوزیمرتینیب بسیار پیچیده است ، از جمله جهش C797S ، تقویت MET / بازآرایی RET / بازآرایی ROS-1 ، تقویت HER-2 ، جهش BRAF ، جهش RAS ، جهش FGFR1 ، تبدیل به سرطان ریه سلول کوچک ، هیچ ژنتیکی وجود ندارد جهش ها و غیره ، و رژیم های دارویی بعدی برای سازوکارهای مختلف مقاومت دارویی متفاوت است.

1. جهش های ژنی EGFR دوباره: جهشهای EGFR796 و 797 24.7٪ ، جهشهای EGFR 792 10.8٪ ، جهشهای EGFR 718 و 719 مربوط به 9.7٪ ژن -EGFR ، جهشهای مقاوم در برابر ، 45٪ کل بیماران ، نزدیک به نیمی از کشور را به خود اختصاص داده اند.

2. سایر جهش های ژنی: از جمله PIK3CA ، BRAF ، MET ، RET ، KRAS و ... انواع مختلفی از ژن های راننده سرطان ریه شایع و غیرمعمول درگیر هستند و به طور گسترده تری پراکنده می شوند.

3. به سرطان ریه سلول کوچک تبدیل شده است.

8- بعد از درمان هدفمند با اکسیتینیب برای مقاومت در برابر دارو چه باید کرد؟

برای ژنهای مختلف مقاومت ، راه حل اولیه به شرح زیر است:

1. در مورد جهش سه گانه (C797S / T790M / 19-del) ، اثر انتخاب بوگاتینیب بهتر از اوزیمرتینیب / ژفیتینیب است و اثر آن تحت تأثیر مکان مکانی C797S و T790M نیست. (1) بوگاتینیب همراه با کلاس ضد EGFR (cetuximab / panitumumab) می تواند اثر درمانی جهش های سه گانه را افزایش دهد و ترکیب دو دارو می تواند یک اثر هم افزایی داشته باشد. (2) بوگاتینیب همراه با Selumetinib (Simetinib) ممکن است بتواند بر مقاومت اوزیمرتینیب ناشی از جهش C797S غلبه کند.

2. برای تنظیم ترانس EGFR C797S ، داروهای هدفمند نسل اول همراه با داروهای هدفمند نسل سوم را در نظر بگیرید ، مانند اوزیمرتینیب همراه با گفیتینیب / ارلوتینیب. برای تراز مشترک کشورهای مستقل مشترک المنافع ، می توانید
داروهای هدفمند Bugatinib + VEGF را انتخاب کنید.

3- اگر فقط جهش C79CS وجود داشته باشد ، می توانید از یک مهار کننده EGFR نسل اول مانند ژفیتینیب ، ارلوتینیب ، ایکوتینیب استفاده کنید.

4- تقویت MET نشان می دهد که اوزیمرتینیب همراه با مهارکننده های MET (کاماتینیب ، کریزوتینیب ، ساوولیتینیب و غیره). جهش های BRAF نشان می دهد که اوزیمرتینیب همراه با مهار کننده های BRAF (دالافینیب + ترامتینیب) است. جهش RET نشان داد كه Osimertinib با Kabotinib همراه است و البته بهتر است Osimertinib همراه با BLU-667 باشد.

توصیه می شود که پس از مقاومت به اکسیتینیب ، بهتر است دوباره آزمایش ژنتیکی انجام شود و داروی هدفمند مناسب را با توجه به هدف جهش انتخاب کنید تا به درمان بهتر کمک کند. برای درمان ترکیبی داروهای مورد نظر بهتر است با یک پزشک متخصص مشورت کنید.

9. عوارض جانبی داروهای غیر کوچک رده سلولهای هدف ریه

هدف داروهای هدفمند شده مولکولی روشن است ، اما به این معنی نیست که هیچ واکنش جانبی بالینی رخ نخواهد داد. واکنشهای جانبی داروهای هدفمند مانند اسهال ، پروتئینوریا ، فشار خون بالا ، بثورات آکنه مانند و بیماریهای قلبی کاملاً شناخته شده است. اگرچه داروهای هدفمند نسبت به داروهای سیتوتوکسیک سنتی پایین تر هستند ، اما هنوز هم نباید آنها را دست کم گرفت. تشخیص برخی از واکنشهای جانبی نادر اغلب به دلیل تشخیص بالینی دشوار است ، که اغلب منجر به عواقب جدی می شود.

به عنوان مثال ، درمان با ارلوتینیب می تواند باعث افزایش بی علامت ترانس آمیناز کبد شود و خونریزی از دستگاه گوارش به ندرت گزارش می شود ، در حالی که گفیتینیب یک مولکول کوچک است که هدف آن درمان ضد EGFR است ، اگرچه متابولیسم آن به طور عمده کبد است. تقریباً 4٪ توسط کلیه ها به صورت نمونه های اولیه پاک می شود و متابولیت ها و از نظر بالینی مستعد نارسایی حاد کلیه است که پس از ترک دارو بهبود می یابد. در دارودرمانی هدفمند ، باید تا حد امکان از واکنشهای جانبی شدید و حتی کشنده اجتناب شود. واکنشهای جانبی بر اعتماد به نفس بیمار در درمان تأثیر می گذارد. واکنش های جانبی جدی می توانند روند درمان را قطع کنند.