Problema de cáncer de pulmón
Perhaps it is because of the direct feeling of the respiratory system. As the haze continues, we feel more and more people suffering from lung cancer around us. Indeed, lung cancer is the fastest growing malignant tumor in the world. The incidence and mortality of cáncer de pulmón y de son los primeros entre los hombres, y la incidencia y mortalidad de las mujeres son los segundos. El 17 de noviembre de cada año es el “Día Internacional del Cáncer de Pulmón”, y 2015 es el “Primer Año de la Medicina de Precisión”. Esperamos que en este día especial transmitamos más conocimientos sobre el cáncer de pulmón a las personas con pacientes con cáncer de pulmón que nos rodean: el cáncer de pulmón no es una enfermedad incurable, la prevención y el tratamiento científicos del cáncer de pulmón, a partir de la comprensión del cáncer de pulmón.
Causas del cáncer de pulmón.
Las principales causas del cáncer de pulmón incluyen el tabaquismo, la contaminación ambiental, la exposición ocupacional, la enfermedad pulmonar crónica y la susceptibilidad genética. Entre ellos, el tabaquismo es el primer factor de alto riesgo de incidencia de cáncer de pulmón. Se considera que más del 80% de los cánceres de pulmón son causados por fumar, y los fumadores tienen 10 veces más probabilidades de desarrollar cáncer de pulmón que los no fumadores. Las mujeres que no fuman tendrán un 30% más de riesgo de cáncer de pulmón porque su esposo fuma. En particular, la población "tres 20", es decir, las personas que han fumado durante más de 20 años, las personas que han comenzado a fumar antes de los 20 años y las personas que fuman más de 20 cigarrillos al día son todos grupos de alto riesgo. para el cáncer de pulmón. Debido a la gran cantidad de fumadores en la India, la incidencia de cáncer de pulmón aquí es muy alta.
Los factores ambientales como el tabaquismo, la exposición ocupacional y la contaminación ambiental tendrán una “patogenicidad” diferente para las personas con diferentes antecedentes genéticos; por ejemplo, algunas personas cumplen con las “tres 20” condiciones pero no desarrollarán cáncer de pulmón, mientras que otras lo padecen. Genéticamente llamar a esta diferencia "susceptibilidad genética".
Susceptibilidad al cáncer de pulmón
La susceptibilidad genética significa que por influencia de factores genéticos, o por un determinado defecto genético, tiene las características de ser propenso a determinadas enfermedades. Como se mencionó anteriormente, cuando diferentes personas fuman la misma cantidad, algunas personas desarrollan cáncer de pulmón y algunas personas no desarrollan cáncer de pulmón. Esto puede estar determinado por la susceptibilidad genética. La susceptibilidad genética del cáncer de pulmón es otro campo importante de la investigación del cáncer de pulmón. Aunque la mayoría de los cánceres de pulmón no están relacionados con factores genéticos directos, excepto algunos cánceres de pulmón familiares, a través de los métodos de investigación del análisis de asociación de todo el genoma, los científicos han encontrado algunos genes y loci relacionados con la susceptibilidad genética del cáncer de pulmón.
La familia del citocromo P450 es una enzima metabólica oxidativa importante involucrada en el metabolismo de muchos fármacos importantes. Varios miembros de su familia, CYP1A1, CYP1B1, CYP2D6 y CYP2A13, tienen múltiples sitios en genes que están asociados con el riesgo de cáncer de pulmón. Esto está relacionado con la capacidad metabólica de las sustancias químicas que ingresan al cuerpo, como el tabaquismo y los contaminantes ambientales: las personas con poca capacidad metabólica pueden tener más probabilidades de acumular sustancias como los hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP), que pueden dañar el tejido pulmonar.
In addition, a cohort study of 5,739 patients with sporadic lung cancer and 5,848 healthy controls controlled the genetic susceptibility site at the rs2736100 (TERT) site on chromosome 5, and the TT genotype at this site was associated with a high incidence of lung cancer. TERT is a telomerase reverse transcriptase, under physiological conditions, it inhibits tumor production, but mutants may lose or reduce the function of the enzyme, thereby prone to tumors.
Por supuesto, todavía hay muchos estudios sobre la susceptibilidad genética relacionada con el cáncer de pulmón, y aquí hay algunos. Se cree que con la profundización de la investigación, se identificarán más genes de susceptibilidad al cáncer de pulmón, y la relación entre estos sitios sensibles y el eventual cáncer de pulmón también se revelará gradualmente.
Medicina de precisión para el cáncer de pulmón
“Precision medicine” is an emerging method of disease prevention and treatment, which is based on understanding the individual’s genes, environment and lifestyle. At present, precision medicine is the most mature, or the most effective, is cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), which accounts for more than 80% of lung cancer. Surgery is still the most effective treatment, but it is only suitable for a small number of patients with non-localized metastases in NSCLC, and many patients will still relapse after surgery. In recent years, the role of epidermal growth factor receptor (EGFR) in the tumorigenesis of lung cancer and targeted therapy for EGFR are gradually being clinically recognized. Clinically reasonable screening of EGFR targeted therapy targets and determination of test results play an extremely important role in treatment The important role becomes the key to treatment. At the same time, KRAS and BRAF mutations and ALK gene rearrangement and the role of PD-L1 gene in lung cancer targeted therapy have also been gradually recognized clinically.
EGFR
El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y sus familiares desempeñan un importante papel carcinogénico al regular la proliferación celular, la apoptosis, la migración y la angiogénesis tumoral. Los cambios en las moléculas de señalización de EGFR implican la aparición y desarrollo de varios tumores malignos. Aunque no se comprende completamente el mecanismo por el cual las mutaciones de EGFR causan cáncer, está claro que las mutaciones de EGFR pueden mejorar la actividad de la tirosina proteína quinasa.
En los Estados Unidos y Asia, alrededor del 10% y el 35% de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas tienen mutaciones de EGFR. Estas mutaciones ocurren principalmente en los exones 18-21, de los cuales aproximadamente el 90% de las mutaciones son deleciones o exones del exón 19. Mutación puntual de Son 21 L858R. Estas mutaciones aumentan la actividad de la quinasa EGFR, lo que lleva a la activación de vías de señalización posteriores. En la mayoría de los casos, las mutaciones de EGFR suelen ir acompañadas de otros tipos de mutaciones o reordenamientos, como mutaciones de KRAS y reordenamientos de ALK.
En la actualidad, los fármacos moleculares dirigidos desarrollados para EGFR se dividen principalmente en dos categorías: 1. Inhibidores de tirosina quinasa (TKI) de molécula pequeña, como gefitinib y erlotinib, e icotinib desarrollados de forma independiente en China. Los tres pueden inhibir la actividad de la tirosina quinasa. en el dominio intracelular de EGFR; 2. Fármacos de anticuerpos monoclonales (mAb), como cetuximab y panitumumab, los cuales se unen al dominio extracelular de EGFR; el bloqueo depende de la activación del ligando de EGFR. Los fármacos anteriores bloquean las vías de señalización intracelular mediadas por EGFR a través de vías intracelulares y extracelulares, respectivamente, inhibiendo así el crecimiento y la migración de las células tumorales, promoviendo la apoptosis de las células tumorales y aumentando la sensibilidad a la quimioterapia.
RASGUÑO
RAS es un oncogén común en los tumores humanos. Los genes asociados con tumores humanos en la familia de genes RAS están compuestos por K-ras, H-ras y N-ras. Entre ellos, K-ras (v-Ki-ras2 murino Kirsten sarcoma oncogén del virus La tasa de mutación más alta de los homólogos es del 17-25%; al mismo tiempo, el gen K-ras es también el gen oncogénico con mayor frecuencia de mutación en todos los tumores, y alrededor del 10-20% de los tumores están relacionados con la activación anormal de K-ras. Puede controlar el camino del crecimiento celular; cuando es anormal, hace que la célula continúe creciendo y previene la apoptosis, lo que a su vez conduce al cáncer.
La proteína K-ras también es un regulador clave en la cadena descendente de la vía de señalización EGFR. Después de la mutación del gen K-ras, siempre está en un estado activado, por lo que no se ve afectado por la señal ascendente de EGFR. En este estado, el tratamiento con fármacos dirigidos a EGFR no es válido. La forma más común de mutaciones cancerígenas en el gen K-ras son las mutaciones puntuales en los codones 12, 13 y 61 en el extremo N, y las mutaciones del codón 12 son las más comunes.
HERMANO
BRAF (homólogo de carcinógeno B1 de la toxina del filtro del sarcoma murino (v-raf)) es un gen loca
ted aguas abajo de KRAS en la vía de señalización EGFR y codifica la proteína quinasa serina / treonina en la vía MAPK. La enzima transduce la señal de RAS a MEK1 / 2 y, por lo tanto, participa en la regulación de varios eventos biológicos en la célula.
Grupos de investigación nacionales y extranjeros han informado que BRAF tiene diferentes proporciones de mutaciones en el cáncer de pulmón. Estas mutaciones ocurrieron principalmente en la región de activación del exón 15, y aproximadamente el 92% de ellas se ubicaron en el nucleótido 1799 (mutación T en A), lo que resultó en la sustitución del ácido glutámico (V600E) por la valina codificada. Esta mutación puede hacer que los pacientes desarrollen resistencia a fármacos de anticuerpos como cetuximab.
Verofinil es un inhibidor de la tirosina quinasa no receptor que inhibe selectivamente la proteína BRAF ubicada en la entrada de la vía MAPK/ERK. Aprobado para el tratamiento de malignidad melanoma, es el primer inhibidor de tirosina quinasa aprobado para tumores que portan el gen BRAF (mutación V600E). Los ensayos clínicos han demostrado que el fármaco tiene una tasa de eficacia del 42.9 % para los pacientes con este melanoma, pero es básicamente ineficaz para aquellos que no han sido mutados.
ALK
El ALK (anaplásico linfoma quinasa) codifica un receptor de tirosina quinasa y pertenece a la superfamilia de receptores de insulina. Las proteínas ALK juegan un papel importante en el desarrollo del cerebro y pueden afectar el sistema nervioso de neuronas específicas. La FDA aprueba ZYKADIA para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico que tienen progresión ALK positiva o no pueden usar crizotinib, y crizotinib (XALKORI) está aprobado por la FDA para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas ALK positivo. La ALK reorganizada representa el 5% de la incidencia de NSCLC. En 2010, el New England Journal of Medicine informó que 82 de 1001 cánceres de pulmón eran medicamentos positivos para ALK, con una tasa efectiva del 60.8 %. 347 pacientes con ALK positivo (incluido el fracaso de la quimioterapia basada en platino) aleatorizados para recibir crizotinib y quimioterapia mejoraron significativamente la proporción de control del tumor.
Los ensayos clínicos han demostrado que después de usar ceritinib en 180 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico fusionado con ALK, el 60% de los pacientes presentaron reacciones farmacológicas eficaces, de los cuales 121 pacientes que habían recibido previamente crizotinib tuvieron una tasa de respuesta del 55.4%, 59 los pacientes que no han recibido ningún tratamiento tienen una tasa de respuesta del 69.5%. PD-L1 El gen PDCD1 (muerte celular programada1, PD1) codifica una glicoproteína transmembrana de la superfamilia de inmunoglobulinas de tipo I, que está asociada con sus ligandos PD-L1, PD- La combinación de L2 tiene un efecto inhibidor sobre la activación de linfocitos, media el efecto negativo señal reguladora de la respuesta inmune e induce la apoptosis de las células T antitumorales. La PD1 también puede controlar las células T específicas de antígeno en los ganglios linfáticos mediante la regulación del gen Bcl-2. Acumulación. Desempeña un papel regulador específico en la tumorigénesis, infecciones virales y enfermedades autoinmunes. PD1 y su ligando PD-L1 pertenecen a la molécula coestimuladora de la familia B7. Esta molécula tiene un perfil de expresión tisular amplio y una alta expresión en algunas líneas de células tumorales. Numerosos estudios han demostrado que está relacionado con el mecanismo de escape inmunológico de los tumores. La vía de señalización mediada por PD1 y su ligando PD-L1 se está convirtiendo en uno de los métodos de tratamiento clínico de enfermedades a través de la intervención inmunológica.
PD-L1
Las moléculas de proteína apenas se expresan en los tejidos normales, pero son ubicuas en la superficie del cáncer de pulmón humano, cáncer de ovario, colon cancer, renal cancer and melanoma. Studies have speculated that it can make tumor cells have the magical ability to escape immune response. . By inhibiting PD1 or PD-L1 to activate the anti-tumor activity of T cells and maintain its ability to detect and attack cancer cells, it can provide new ideas for cancer treatment. More than 200 patients with different types of tumors were enrolled in two different clinical trials. The largest cohort samples included melanoma and non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. Both trials reported surprisingly long-lasting response rates (6–17% in the anti-PDL1 group and 18–28% in the anti-PD1 group), especially for melanoma patients (17% and 28% in both groups) , And the incidence of drug-related adverse events is also low (9% and 14% for grade 3 and 4 drug-related adverse events, respectively). More importantly, in the anti-PD1 group, the response rate of tumor patients with positive PD-L1 expression was 36%. It is worth noting that the trial purpose and sustained response rate of NSCLC patients also meet the trial requirements, and such patients are known for their resistance to inmunoterapia. Esta es, con mucho, la estrategia de inmunoterapia más exitosa de todos los tipos de tumores, con una tasa de respuesta tumoral persistente del 10-15%.
A medida que avanza el concepto de medicina de precisión, la clínica ha comenzado a utilizar mutaciones para distinguir tumores en lugar de fuentes de tejido. Por ejemplo, si una mutación genética relacionada con cáncer de mama Si se encuentra un medicamento dirigido en el cáncer de pulmón, este medicamento para el cáncer de mama puede usarse en el tratamiento del cáncer de pulmón; el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) ha iniciado una investigación clínica relacionada (NCI-MATCH). Creo que en un futuro próximo, este concepto se practicará plenamente en la clínica.
Prevención del cáncer de pulmón
Para prevenir científicamente el cáncer de pulmón, además de rechazar el tabaquismo activo y pasivo, prestar atención y tratar activamente las enfermedades pulmonares crónicas, reducir la contaminación del aire interior y exterior y mantener la ventilación después de la ventilación, se deben realizar exámenes médicos periódicos todos los años. La popularidad de esto ha jugado un papel importante en la detección temprana del cáncer de pulmón. Para la gente común, comprender su origen genético y ser consciente de sí misma proporcionará una garantía de una vida saludable.
