La inmunoterapia, primera de su tipo, de Iovance Biotherapeutics fue aprobada por la FDA. Esto significa que la terapia con células T, que ha cambiado la forma en que se tratan algunos tipos de cáncer de sangre, ahora puede usarse directamente en tumores sólidos.
El fármaco es el primer tratamiento personalizado con linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) que llega al mercado. Se llama Amtagvi o lifileucel. La FDA aceleró el viernes el proceso de aprobación para personas con melanoma avanzado que ya han sido tratadas con un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de BRAF si el tumor Tiene el gen BRAF V600.
El precio de lista del medicamento es un poco más alto que los precios de las terapias actuales con células CAR-T, que para las personas con cáncer de sangre cuesta alrededor de $500,000 o menos. Esto se debe a que Iovance pensó que Amtagvi valía mucho como el primer medicamento aprobado para este tipo de melanoma después de PD-1, y también observaron otros medicamentos similares, dijo Vogt.
Al igual que otros tratamientos con células CAR-T, Amtagvi se elabora a partir de células inmunitarias extraídas de pacientes específicos. Para elaborar el producto final se utilizan células TIL del tumor extirpado de un paciente. Luego, estas células se cultivan fuera del cuerpo y luego se vuelven a inyectar en el paciente.
El sistema inmunológico produce células TIL por sí solo, que pueden encontrar marcadores únicos en la superficie de las células cancerosas y combatirlas. Amtagvi simplemente le da al cuerpo más células inmunes que combaten el cáncer porque las propias células inmunes del cuerpo pierden su efectividad con el tiempo.
Antes de Amtagvi, Los tratamientos CAR-T solo podrían combatir algunos tipos de cáncer de sangre. Esto se debe a que los tumores sólidos no tienen los biomarcadores de superficie celular adecuados a los que puedan dirigirse las células CAR-T. Ese problema puede resolverse mediante el tratamiento con TIL, ya que las células TIL están configuradas naturalmente para encontrar biomarcadores de cáncer.
En un estudio de un grupo, Amtagvi en el rango de dosis ahora recomendado redujo los tumores en el 31.5% de 73 pacientes que ya habían sido tratados con un fármaco anti-PD-1. El 43.5% de los que respondieron llevaban más de un año en remisión tras 18.6 meses de seguimiento.
La tasa de respuesta objetiva fue la misma, 31.4%, en un estudio de eficacia agrupado que analizó a 153 pacientes. Además, el 56.3% de los encuestados todavía tenía respuestas después de un año. Una nueva actualización del análisis conjunto mostró que los pacientes vivieron un promedio de 13.9 meses y casi la mitad de ellos seguían vivos después de cuatro años. Esta información no está incluida en la etiqueta actual.
Aunque Amtagvi es un gran paso adelante, no es perfecto.
En primer lugar, debido a que Amtagvi está elaborado a partir de células TIL del propio tumor del paciente, no funcionará en personas que no pueden someterse a una cirugía o a quienes no se les extirpa suficiente tejido tumoral.
En segundo lugar, el medicamento viene con un recuadro de advertencia sobre muertes relacionadas con el tratamiento, citopenia grave que dura mucho tiempo, infecciones graves y daños cardíacos, pulmonares y renales. Esto significa que el medicamento sólo se puede comprar en determinados centros de tratamiento dentro de los hospitales donde se alojan las personas. La etiqueta aprobada por la FDA para el medicamento también dice que los pacientes deben ser monitoreados para detectar efectos secundarios en una unidad de cuidados intensivos y tener acceso a expertos.
Vogt sigue diciendo que el recuadro de advertencia de Amtagvi es mejor que lo que está sucediendo con los CAR-T actuales. Por ejemplo, Amtagvi no está controlado por un programa de seguridad requerido por la FDA. Este programa se llama revisión de riesgos y estrategias de mitigación. Además, el medicamento no tiene advertencias sobre el síndrome de liberación de citoquinas o linfohistiocitosis hemofagocítica, dos efectos secundarios de los tratamientos con células CAR-T que pueden ser muy peligrosos e incluso mortales.
Vogt dijo que se esperaba el recuadro de advertencia y que los médicos ya saben cómo es el medicamento.
Jim Ziegler, jefe de marketing de Iovance, dijo en la llamada que la empresa está en camino de tener más de 50 centros en unos 100 días. Ya se han creado treinta centros que están listos para tratar a los pacientes cuando el medicamento salga a la venta.
Ha habido problemas de disponibilidad con varias terapias CAR-T, especialmente durante la fase de lanzamiento. "Tenemos capacidad suficiente ya que estamos incorporando estos sitios de forma controlada y disciplinada", dijo Ziegler sobre el lanzamiento de Amtagvi. Las instalaciones de Filadelfia donde trabaja la empresa y un fabricante contratado cercano pueden eventualmente atender a "varios miles de pacientes al año", dijo Vogt.
WuXi STA, una unidad de WuXi AppTec, dijo en un comunicado el martes que la FDA ha otorgado permiso a su planta en Filadelfia para probar y fabricar Amtagvi.
El proceso de elaboración de amtagvi puede llevar mucho tiempo. Por ahora, Iovance cree que el tiempo promedio que lleva fabricar un producto (desde que un tumor llega a la fábrica hasta que se lanza el producto terminado) será de 34 días. No olvides el tiempo que tarda el envío.
Algunas personas pueden tener problemas con el largo tiempo de espera. El estudio de eficacia agrupada del medicamento analizó originalmente a 189 pacientes, pero 33 no recibieron el medicamento debido a cosas como ocho pacientes que no recibieron el producto o que su enfermedad empeoró o murió.
Además, los pacientes tienen que pasar por muchos tratamientos complicados antes y después de recibir Amtagvi. Esto se hace para preparar el cuerpo para la inyección, para que las células estén más sanas o para hacer frente a los efectos secundarios. Además, los pacientes deben permanecer a dos horas del centro de tratamiento durante “varias semanas” para detectar efectos secundarios. Estas medidas costarán más dinero y dificultarán las cosas para los pacientes.
Los pagadores han dicho que les gusta la oferta de valor de Amtagvi, aunque cueste mucho, afirmó Ziegler. Por lo que Iovance ha hablado con los pagadores hasta ahora, la compañía cree que obtendrá una cobertura similar a las terapias CAR-T actuales, con la necesidad de permiso previo, dijo.
La FDA aprobó Amtagvi mediante un proceso de revisión más rápido. Iovance también está realizando un estudio de fase 3 con el nombre en clave TILVANCE-301 para asegurarse de que el medicamento funcione en el mundo real. El estudio compara Amtagvi con Keytruda, un inhibidor de PD-1 de Merck & Co., versus Keytruda solo en personas con melanoma que aún no han sido tratadas.
Fue un camino largo y difícil hasta conseguir limpiar el icono de Amtagvi. Iovance había planeado presentar la solicitud en 2020, pero tuvo que cambiar sus planes cuando la FDA expresó su preocupación sobre las pruebas que utilizaban para ver qué tan efectiva era cada cantidad de terapia. Con la ayuda de la prueba, la empresa pudo conseguir que la FDA aprobara su solicitud rápidamente en mayo de 2023. Pero la FDA luego alargó su revisión porque la agencia no tenía suficientes recursos.
Durante los retrasos, Vogt reemplazó temporalmente a la doctora Maria Fardis, Ph.D., que había estado a cargo anteriormente como directora ejecutiva. No se ha elegido un capitán de cuadra.
Iovance también está trabajando en un tratamiento TIL llamado LN-145, que se está probando en la fase 2 para células no pequeñas. cáncer de pulmón y de después de PD-1. Iovance dijo el año pasado que la importante prueba IOV-LUN-202 también podría acelerar el proceso de autorización.
Amtagvi se produce utilizando células inmunitarias de cada paciente, de forma muy parecida a los tratamientos actuales con células CAR-T. El producto final se crea recolectando células TIL de un paciente de una sección de su tumor extirpado quirúrgicamente, expandiéndolas afuera y luego reintroduciéndolas en el cuerpo del paciente.
El sistema inmunológico produce células TIL que pueden identificar ciertos marcadores en las células cancerosas e iniciar una respuesta inmune. Amtagvi repone el cuerpo con células inmunitarias que combaten el cáncer a medida que las células producidas naturalmente se debilitan con la edad.
Antes de Amtagvi, las terapias CAR-T se limitaban a abordar ciertos cánceres de la sangre debido a la ausencia de indicadores adecuados de la superficie celular en los tumores sólidos a los que pudieran dirigirse las células CAR-T. Terapia TIL aborda el problema utilizando células TIL que están inherentemente programadas para reconocer biomarcadores del cáncer.
Amtagvi, administrado en el rango de dosificación aprobado en un estudio de un solo grupo, produjo una reducción del tumor en el 31.5 % de 73 pacientes que habían estado expuestos previamente al tratamiento anti-PD-1. Después de 18.6 meses, el 43.5% de los participantes que respondieron al tratamiento habían permanecido en remisión durante más de un año.
Un examen que reunió datos de 153 pacientes mostró una tasa de respuesta objetiva comparable del 31.4%. Además, el 56.3% de los participantes sufrieron efectos duraderos después de un año. Una actualización reciente de los datos combinados reveló que los pacientes tuvieron una mediana de supervivencia de 13.9 meses, y casi la mitad de los pacientes seguían sobreviviendo después de cuatro años, a pesar de no estar mencionados en la etiqueta actual.
Amtagvi, aunque innovador, no es perfecto.
Debido a la utilización de células TIL del tumor de un paciente, las personas que no pueden someterse a una cirugía o que no tienen suficientes tejidos tumorales resecados no son elegibles para la terapia con Amtagvi.
El medicamento tiene un recuadro de advertencia para muertes relacionadas con el tratamiento, citopenia grave sostenida, infección grave y daño cardíaco y renal. El medicamento está disponible exclusivamente en centros de tratamiento específicos dentro de un entorno hospitalario para pacientes hospitalizados. La etiqueta aprobada por la FDA del medicamento exige que los pacientes sean monitoreados para detectar efectos secundarios en una unidad de cuidados intensivos y requiere la presencia de especialistas.
Vogt sostuvo que el recuadro de advertencia de Amtagvi es una mejora en comparación con el escenario actual con los CAR-T existentes. Amtagvi no está regulado por el programa de seguridad exigido por la FDA llamado evaluación de riesgos y medidas de mitigación. El medicamento no tiene advertencias para síndrome de liberación de citocinas o linfohistiocitosis hemofagocítica, que son consecuencias graves de la terapia con células CAR-T.
Vogt afirmó que el recuadro de advertencia se anticipó y que los médicos ya están familiarizados con las propiedades del medicamento.
Iovance ha reclutado 30 centros designados y preparados para tratar a los pacientes tras el lanzamiento del fármaco, con planes de aumentar a más de 50 centros en unos 100 días, según afirmó el jefe comercial de Iovance, Jim Ziegler.
Múltiples terapias CAR-T han enfrentado escasez de suministro, particularmente durante el primer lanzamiento. Ziegler afirmó que hay capacidad suficiente para el lanzamiento de Amtagvi ya que poco a poco están agregando estos sitios de manera regulada y metódica. Vogt afirmó que las propias instalaciones de la empresa en Filadelfia y un fabricante contratado vecino tenían la capacidad de tratar a varios miles de pacientes al año.
El martes, WuXi STA, una subsidiaria de WuXi AppTec, anunció que la FDA aprobó su instalación de Filadelfia para realizar pruebas analíticas y producir Amtagvi.
Amtagvi podría tener un largo proceso de fabricación. Iovance prevé que la duración media del proceso de fabricación, desde la llegada del tumor a las instalaciones de fabricación hasta la liberación del producto final, será de 34 días. Excluyendo el tiempo de envío.
Los tiempos de espera prolongados pueden suponer un problema para determinados pacientes. El análisis de efectividad combinada del medicamento inicialmente incluyó a 189 pacientes, sin embargo, 33 no recibieron el medicamento debido a causas como fallas en la fabricación del producto en ocho pacientes y progresión de la enfermedad o muerte en 11 pacientes.
Los pacientes reciben tratamientos complejos antes y después de la administración de Amtagvi para preparar el cuerpo para la infusión, mejorar la viabilidad celular o controlar los efectos secundarios. Los pacientes deben permanecer en un radio de dos horas del centro de tratamiento durante “varias semanas” para comprobar los efectos adversos. Estos procedimientos resultarán en gastos adicionales y dificultades físicas para los pacientes.
Ziegler afirmó que los pagadores han reconocido la propuesta de valor de Amtagvi a pesar de su alto coste. Iovance prevé obtener una cobertura comparable a las terapias CAR-T existentes, con una necesidad de autorización previa, según sus conversaciones con los pagadores.
Amtagvi ha sido aprobado por la FDA mediante el procedimiento de aprobación rápida. Iovance está completando ahora un ensayo de fase 3 denominado TILVANCE-301 para validar la eficacia terapéutica del fármaco. El ensayo compara la combinación de Amtagvi con el inhibidor de PD-1 Keytruda de Merck & Co. con el uso de Keytruda solo en pacientes con melanoma no tratados.
El proceso de aprobación de Amtagvi fue arduo y desafiante. Iovance había planeado presentar un expediente en 2020, pero lo pospuso debido a consultas de la FDA sobre los ensayos utilizados para medir la potencia de cada dosis terapéutica. En mayo de 2023, la empresa superó con éxito el obstáculo del ensayo y la FDA aceptó su solicitud para revisión prioritaria. La FDA amplió su revisión debido a limitaciones de recursos en la agencia.
Vogt asumió el cargo de director ejecutivo interino en 2021, reemplazando a la anterior directora ejecutiva Maria Fardis, Ph.D., durante los retrasos. No se ha nombrado ningún timonel permanente.
Iovance está desarrollando una terapia TIL llamada LN-145, que se encuentra en fase 2 ensayos clínicos para el cáncer de pulmón de células no pequeñas post-PD-1, además de Amtagvi. El año pasado, Iovance declaró que el crucial ensayo IOV-LUN-202 podría conducir a una aprobación acelerada.
