La inmunooncología es una forma de tratar el cáncer utilizando el sistema inmunológico del cuerpo. La tecnología BiTE (participante de células T biespecíficas) es una plataforma de inmunooncología dirigida que une las células T del propio paciente a las células cancerosas. Debido a que la tecnología BiTE es flexible, es fácil producir moléculas que ataquen antígenos específicos de tumores, lo que hace posible la inmunooncoterapia. Blinatumomab fue la primera molécula BiTE estándar aprobada. Se dirige a los antígenos de superficie CD19 en las células B y en su mayoría no se ve afectado por cambios genéticos o mecanismos de escape dentro de las células. Se están fabricando más moléculas BiTE para tratar otros cánceres de la sangre (como el mieloma múltiple, la leucemia mieloide aguda y el cáncer de células B). no linfoma de Hodgkin) y tumores sólidos (como cáncer de próstata, glioblastoma, cáncer de estómago y cáncer de pulmón de células pequeñas). También se están fabricando moléculas BiTE que tienen una vida media más larga que las estándar. Con la tecnología BiTE, los avances en inmunooncología podrían facilitar el tratamiento de tumores sanguíneos y sólidos y hacerlos más eficaces cuando se utilizan con otros tratamientos.
¿Qué es la terapia BiTe?
Las terapias de inmunooncología son formas científicamente probadas de tratar diferentes tipos de enfermedades sólidas y cánceres de la sangre. Los cánceres hematológicos son una buena opción para los tratamientos dirigidos al sistema inmunológico porque las células sanguíneas cancerosas se mueven con las células inmunes. Varios inmunoterapia Los tratamientos para el cáncer están en proceso.
Los inhibidores de puntos de control de anticuerpos monoclonales que detienen la unión de proteínas de puntos de control (como PD-1 y CTLA-4) son útiles contra muchos tipos de cáncer. Funcionan bien y son seguros para muchos tumores sólidos, especialmente cuando se dirigen a PD-1. Todos los cánceres de pulmón, riñón y vejiga de células no pequeñas se han tratado con éxito con estos medicamentos. Pero muchas personas no reaccionan a los inhibidores de puntos de control ni vuelven a enfermarse después de tomarlos. Excepto para los no Hodgkin linfoma, la mayoría de los resultados en cánceres hematológicos han sido decepcionantes, especialmente en mieloma y leucemia, donde la tasa de respuesta global en indicaciones aprobadas oscila entre el 12.0% y el 48.5%.8-15.
Otros tratamientos inmunooncológicos, por el contrario, tienen una mayor tasa de éxito. Las terapias con células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) cambian las células T de un paciente para atacar un antígeno celular específico, como el CD19 en el tratamiento de neoplasias malignas de células B y el antígeno de maduración de células B (BCMA) en el tratamiento de mieloma múltiple (MM). Los tratamientos con células T con CAR se han mostrado prometedores en el tratamiento de los cánceres hematológicos. No han sido tan eficaces en el tratamiento de tumores sólidos, pero se han obtenido algunos buenos resultados con neuroblastoma, tumores del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano y cáncer de pulmón de células no pequeñas. La modificación genética y la multiplicación in vitro de células T requieren un proceso de fabricación largo y complicado. Esta es una desventaja de esta terapia porque dificulta que los pacientes reciban este tratamiento rápidamente y en grandes cantidades. El hecho de que la linfodepleción mediante la preparación para la quimioterapia deba realizarse primero como requisito para mejorar la eficacia también es un inconveniente.
Las terapias BiTE (participador de células T biespecíficas) vinculan las propias células T de un paciente con los antígenos expresados en el tumor. Esto activa la capacidad citotóxica de las propias células T del paciente para matar el cáncer sin cambiar los genes de las células T o sin necesidad de cultivarlas o manipularlas fuera del cuerpo. Las moléculas de BiTE se pueden usar solas como medicamentos o con otros tratamientos para hacerlos más efectivos.
BiTe mecanismo de acción
Las moléculas BiTE son construcciones de anticuerpos con dos dominios de unión. Se reconocen antígenos expresados en tumores (como BCMA, CD19 o proteína similar [DLL3]), y el otro, CD3, reconoce las células T (Fig. 1). Dos regiones de fragmentos variables monocatenarios (scFv) de anticuerpos monoclonales están conectadas mediante un conector peptídico flexible para formar los dominios de unión. La primera región de unión de scFv se puede cambiar para apuntar a cualquier antígeno de superficie, por lo que se puede usar de inmediato para tratar una amplia gama de tumores y se puede usar nuevamente más adelante. La segunda región de unión de scFv siempre se une a CD3, que es parte del complejo del receptor de células T que nunca cambia. Cuando una molécula de BiTE interactúa tanto con una célula T citotóxica como con una célula tumoral, las células T comienzan a multiplicarse. Esto aumenta la cantidad de células efectoras y hace que la terapia BiTE sea más eficaz. Entonces se inicia la muerte de las células cancerosas. Las moléculas BiTE pueden hacer que cualquier célula T haga esto porque no necesitan coestimulación ni los procesos habituales del complejo mayor de histocompatibilidad.
Blinatumomab es la primera y única terapia BiTE aprobada. Se dirige al receptor CD19 de las células B tanto normales como cancerosas. Es una molécula muy potente con efectos citotóxicos observados con exposiciones bajas (10 a 100 pg/ml)26. En su presencia, las células T pueden realizar lisis de objetivos en serie, uniéndose rápidamente a muchas células y matándolas. Así es como funcionan las terapias BiTE y se puede ver en otras moléculas BiTE que aún están en investigación. En leucemia linfoblástica aguda (LLA), se ha demostrado que blinatumomab es eficaz y seguro. En 2014, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. le otorgó una aprobación rápida y, en 2017, obtuvo la aprobación total para la LLA de precursores de células B (BCP) (BCP) recidivante o refractaria (R/R). En 2018 se dio aprobación acelerada a blinatumomab para el tratamiento de BCP-ALL con enfermedad residual mínima (ERM). Esta fue la primera aprobación para este uso. En noviembre de 2015, la Agencia Europea de Medicamentos también dio luz verde a la BCP-ALL con cromosoma Filadelfia (Ph) negativo y R/R. Blinatumomab está aprobado para R/R BCP-ALL en adultos y niños en 57 países, incluido Japón, todos los países de la Unión Europea, Canadá y Australia.
Blinatumomab para el tratamiento de pacientes con BCP-ALL
Blinatumomab ha cambiado la forma en que se trata la BCP-ALL. En comparación con la quimioterapia estándar de atención (SOC), ha aumentado la supervivencia general (SG) y ha disminuido la cantidad de ciertos efectos secundarios (EA). Varios estudios importantes, incluidos ensayos controlados aleatorios, demostraron que blinatumomab es seguro y funciona para BCP-ALL tanto en adultos como en niños. Terapia con células T CAR, solo hay datos de 2 estudios de un solo grupo (clinicaltrials.gov ID NCT01626495 y NCT01029366) en los que se trató a 25 niños (de 5 a 22 años) y 5 adultos (de 26 a 60 años) con R/R BCP-ALL y LLA de células T. Pero los resultados son alentadores (una respuesta completa [RC] en el 90 %, remisión sostenida con supervivencia libre de eventos a los 6 meses en el 67 % y una tasa de supervivencia general [SG] del 78 % [mediana de seguimiento, 7 meses; rango, 1 a 24 meses]).
El estudio TOWER (Estudio de fase 3, aleatorizado, abierto, que investiga la eficacia del anticuerpo BiTE blinatumomab frente a la quimioterapia de atención estándar en sujetos adultos con LLA de precursores B en recaída/refractaria; identificador de Clinicaltrials.gov NCT02013167) comparó los efectos de la monoterapia con blinatumomab frente a la quimioterapia SOC en adultos muy pretratados con LLA de BCP R/R con Ph negativo. Debido a que las personas vivían más tiempo, el estudio se detuvo antes de tiempo. Los EA en el grupo de blinatumomab fueron los mismos que los observados en estudios anteriores, y blinatumomab tuvo tasas de EA ajustadas por exposición más bajas que SOC.34 Blinatumomab también funciona para personas con Ph-positivo, R/R BCP-ALL y para niños con Ph-negativo, R/R BCP-ALL.
Del 30% al 50% de las personas con BCP-ALL en remisión hematológica completa muestran ERM persistente. En el estudio BLAST de fase 2 de un solo grupo (un estudio multicéntrico confirmatorio de un solo brazo para evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad del anticuerpo BiTE blinatumomab en pacientes adultos con ERM de leucemia linfoblástica aguda de precursores B; identificador de Clinicaltrials.gov NCT01207388), blinatumomab se probó en pacientes con BCP-ALL en primer o posterior tratamiento completo. Después del tratamiento con blinatumomab, el 78% de los pacientes que dieron positivo para ERM se volvieron negativos para ERM. El estudio de SG de 5 años mostró una mediana de SG de 36.5 meses, y más de la mitad de los que tuvieron una respuesta completa a la ERM después del primer ciclo de blinatumomab todavía estaban vivos a los 5 años, lo que sugiere que el tratamiento podría curar algunos pacientes. Se observaron EA que estaban relacionados con síndrome de liberación de citocinas (CRS).31 Otros estudios, como NCT03023878 y NCT03340766, todavía están analizando blinatumomab en entornos de primera línea y en combinación con otros tratamientos.
Los tratamientos dirigidos a CD19 se han relacionado con el fracaso debido a la pérdida del antígeno CD19 después del tratamiento. Las tasas de fracaso de blinatumomab oscilan entre el 8% y el 35%, y para Terapias con células T CAR, oscilan entre el 39% y el 65%.36-40 No comprendemos completamente qué causa el fracaso de la terapia, pero una posibilidad es la inmunoedición, en la que la pérdida de antígeno es causada por un proceso dependiente de células T llamado inmunoselección, que permite las células tumorales desaparecen.41 También se ha sugerido que el cambio de linaje y la pérdida de epítopo bajo la presión de la terapia son formas para que los tumores escapen al tratamiento. Sin embargo, un estudio reciente sobre la pérdida de epítopos encontró que algunas isoformas de CD19 que ayudan a las células T con CAR a escapar ya estaban presentes en el momento del diagnóstico. Esto sugiere que combinar tratamientos podría resultar útil. Otra cosa que puede hacer que la inmunoterapia falle se llama "señalización inhibidora de células T". En este caso, el ligando 1 de muerte programada bloqueadora (PD-L1) es interesante porque es más común en las células ALL de células B de pacientes que no responden al blinatumomab y puede hacer que las moléculas CD3 BiTE sean menos efectivas.43 Al hacer un BiTE CD28/PD-L1 que desencadena la señal coestimuladora de CD28 en lugar de la vía de señalización inhibidora que generalmente se observa cuando una célula T se une a una célula cancerosa que expresa PD-L1, esta inhibición podría desactivarse.43 También se están estudiando las células CAR T dirigidas como una forma de compensar la pérdida de antígenos tumorales. Esto se puede hacer modificando cada célula T con 2 moléculas CAR y 2 dominios de unión diferentes (CAR de doble señalización) o colocando 2 dominios de unión diferentes en 1 molécula CAR al mismo tiempo (TanCAR).
Eventos adversos con BiTE y su manejo
En estudios clínicos de blinatumomab, los eventos adversos más comunes son fiebre, recuento bajo de glóbulos blancos y recuento bajo de plaquetas. Algunos de los riesgos más importantes son CRS, neurotoxicidad y errores de medicamentos. La neurotoxicidad también puede ocurrir con tratamientos de células T con CAR específicas para CD19, pero es posible que no se deba a CD19. Los resultados de un estudio de fase 1/1b que aún está en curso sobre los objetivos de CD20/CD3 mostraron que los eventos adversos del SNC de grado 3 o superior eran raros (3 % de todos los eventos adversos de grado 3). La mayoría de las veces, la reacción de blinatumomab al CRS es leve, pero en casos raros puede ser grave e incluso potencialmente mortal. Las reacciones inflamatorias se pueden disminuir con corticosteroides. Para reducir la posibilidad de CRS, es mejor administrar una infusión de prednisona o dexametasona antes de la primera dosis de blinatumomab y aumentar la dosis lentamente. Este uso de corticosteroides antes que otras moléculas BiTE ha dado una razón para usar dexametasona como premedicación cuando se usan otras moléculas BiTE. Sin embargo, no está claro si este efecto se puede aplicar a toda la plataforma BiTE, y se están estudiando otras formas de lidiar con CRS. La interleucina 6 es una citocina que causa el CRS y es alta en las personas que la padecen. El tocilizumab, que bloquea el receptor de interleucina-6, se ha usado para tratar el SLC que es muy grave después del tratamiento con células CAR T.49 En el hospital, también se han usado inhibidores del factor de necrosis tumoral para tratar el SLC.
