Η ανοσο-ογκολογία είναι ένας τρόπος αντιμετώπισης του καρκίνου χρησιμοποιώντας το ανοσοποιητικό σύστημα του οργανισμού. Η τεχνολογία BiTE (bispecific T-cell enengger) είναι μια στοχευμένη ανοσο-ογκολογική πλατφόρμα που δεσμεύει τα Τ κύτταρα του ίδιου του ασθενούς με τα καρκινικά κύτταρα. Επειδή η τεχνολογία BiTE είναι ευέλικτη, είναι εύκολο να δημιουργηθούν μόρια που επιτίθενται σε ειδικά για τον όγκο αντιγόνα, γεγονός που καθιστά δυνατή την ανοσο-ογκοθεραπεία. Το Blinatumomab ήταν το πρώτο πρότυπο μόριο BiTE που εγκρίθηκε. Στοχεύει τα επιφανειακά αντιγόνα CD19 στα Β κύτταρα και ως επί το πλείστον δεν επηρεάζεται από γενετικές αλλαγές ή μηχανισμούς διαφυγής μέσα στα κύτταρα. Περισσότερα μόρια BiTE παράγονται για τη θεραπεία άλλων καρκίνων του αίματος (όπως πολλαπλό μυέλωμα, οξεία μυελογενή λευχαιμία και Β-κύτταρα μη-Hodgkin λέμφωμα) και συμπαγείς όγκους (όπως ο καρκίνος του προστάτη, το γλοιοβλάστωμα, ο καρκίνος του στομάχου και ο μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα). Κατασκευάζονται επίσης μόρια BiTE που έχουν μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής από τα τυπικά. Με την τεχνολογία BiTE, οι εξελίξεις στην ανοσο-ογκολογία θα μπορούσαν να καταστήσουν ευκολότερη τη θεραπεία τόσο των αιματολογικών όσο και των συμπαγών όγκων και να τους καταστήσουν πιο αποτελεσματικούς όταν χρησιμοποιούνται με άλλες θεραπείες.
Τι είναι η θεραπεία BiTe;
Οι ανοσο-ογκολογικές θεραπείες είναι επιστημονικά αποδεδειγμένοι τρόποι για τη θεραπεία διαφορετικών τύπων στερεών και καρκίνοι αίματος. Οι αιματολογικοί καρκίνοι είναι κατάλληλοι για θεραπείες που στοχεύουν το ανοσοποιητικό σύστημα, επειδή τα καρκινικά αιμοσφαίρια κινούνται μαζί με κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Αρκετά ανοσοθεραπεία θεραπείες για τον καρκίνο βρίσκονται στα σκαριά.
Οι αναστολείς του σημείου ελέγχου μονοκλωνικών αντισωμάτων που σταματούν τη δέσμευση πρωτεϊνών του σημείου ελέγχου (όπως PD-1 και CTLA-4) είναι χρήσιμοι έναντι πολλών τύπων καρκίνου. Λειτουργούν καλά και είναι ασφαλή για πολλούς συμπαγείς όγκους, ειδικά όταν στοχεύουν το PD-1. Οι μη μικροκυτταρικοί καρκίνοι του πνεύμονα, των νεφρών και της ουροδόχου κύστης έχουν αντιμετωπιστεί επιτυχώς με αυτά τα φάρμακα. Αλλά πολλοί άνθρωποι δεν αντιδρούν στους αναστολείς σημείων ελέγχου ή αρρωσταίνουν ξανά μετά τη λήψη τους. Εκτός από μη Χότζκιν λέμφωμα, τα περισσότερα αποτελέσματα σε αιματολογικούς καρκίνους ήταν απογοητευτικά, ειδικά για το μυέλωμα και τη λευχαιμία, όπου το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης σε εγκεκριμένες ενδείξεις κυμαίνεται από 12.0% έως 48.5%.8-15.
Άλλες ανοσο-ογκολογικές θεραπείες, από την άλλη πλευρά, έχουν υψηλότερο ποσοστό επιτυχίας. Οι θεραπείες Τ-κυττάρων με χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου (CAR) αλλάζουν τα Τ κύτταρα ενός ασθενούς για να επιτεθούν σε ένα συγκεκριμένο κυτταρικό αντιγόνο, όπως το CD19 στη θεραπεία κακοηθειών Β-κυττάρων και το αντιγόνο ωρίμανσης Β-κυττάρων (BCMA) στη θεραπεία πολλαπλό μυέλωμα (ΜΜ). Οι θεραπείες με Τ-κύτταρα CAR έχουν αποδειχθεί πολλά υποσχόμενες στη θεραπεία αιματολογικών καρκίνων. Δεν ήταν τόσο αποτελεσματικά στη θεραπεία συμπαγών όγκων, αλλά υπήρξαν μερικά καλά αποτελέσματα με νευροβλάστωμα, όγκους υποδοχέα ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα και μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. Η γενετική τροποποίηση και ο in vitro πολλαπλασιασμός των Τ κυττάρων απαιτεί μια μακρά και περίπλοκη διαδικασία παραγωγής. Αυτό είναι ένα μειονέκτημα αυτής της θεραπείας επειδή καθιστά πιο δύσκολο για τους ασθενείς να λάβουν αυτή τη θεραπεία γρήγορα και σε μεγάλους αριθμούς. Το γεγονός ότι η λεμφοκαταστροφή μέσω της χημειοθεραπείας πρέπει να γίνει πρώτα ως προϋπόθεση για βελτιωμένη αποτελεσματικότητα είναι επίσης ένα μειονέκτημα.
Οι θεραπείες BiTE (διειδικές δεσμεύσεις Τ-κυττάρων) συνδέουν τα Τ κύτταρα του ίδιου του ασθενούς με αντιγόνα που εκφράζονται από όγκο. Αυτό ενεργοποιεί την κυτταροτοξική ικανότητα των Τ κυττάρων του ίδιου του ασθενούς να σκοτώνουν τον καρκίνο χωρίς να αλλάξουν τα γονίδια των Τ κυττάρων ή να χρειαστεί να αναπτυχθούν ή να τα χειριστούν έξω από το σώμα. Τα μόρια BiTE μπορούν να χρησιμοποιηθούν μόνα τους ως φάρμακα ή με άλλες θεραπείες για να γίνουν πιο αποτελεσματικά.
Μηχανισμός δράσης BiTe
BiTE molecules are antibody constructs with two binding domains. One recognises tumor-expressed antigens (such as BCMA, CD19, or -like protein [DLL3]), and the other, CD3, recognises T cells (Fig. 1). Two single-chain variable fragment (scFv) regions from monoclonal antibodies are connected by a flexible peptide linker to make the binding domains. The first scFv binding region can be changed to target any surface antigen, so it can be used right away to treat a wide range of tumours and can be used again later. The second scFv binding region always binds to CD3, which is a part of the T-cell receptor complex that never changes. When a BiTE molecule interacts with both a cytotoxic T cell and a tumour cell, the T cells begin to multiply. This increases the amount of effector cells and makes BiTE therapy more effective. Then, the death of cancer cells is started. BiTE molecules can get any T cells to do this because they don’t need co-stimulation or the usual processes of the major histocompatibility complex.
Το Blinatumomab είναι η πρώτη και μοναδική θεραπεία BiTE που έχει εγκριθεί. Στοχεύει τον υποδοχέα CD19 τόσο στα φυσιολογικά όσο και στα καρκινικά Β κύτταρα. Είναι ένα πολύ ισχυρό μόριο με κυτταροτοξικά αποτελέσματα που παρατηρούνται σε χαμηλές εκθέσεις (10–100 pg/mL)26. Παρουσία του, τα Τ κύτταρα μπορούν να πραγματοποιήσουν λύση σειριακού στόχου, δεσμεύοντας γρήγορα και σκοτώνοντας πολλά κύτταρα. Έτσι λειτουργούν οι θεραπείες BiTE και αυτό φαίνεται σε άλλα μόρια BiTE που βρίσκονται ακόμη υπό έρευνα. Σε οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ALL), η μπλινατουμομάμπη έχει αποδειχθεί αποτελεσματική και ασφαλής. Το 2014, η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ του έδωσε γρήγορη έγκριση και το 2017 έλαβε πλήρη έγκριση για υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική (R/R) πρόδρομη ουσία Β-κυττάρων (BCP) ALL. Το 2018 δόθηκε ταχεία έγκριση blinatumomab για τη θεραπεία BCP-ALL με ελάχιστη υπολειπόμενη νόσο (MRD). Αυτή ήταν η πρώτη έγκριση για αυτή τη χρήση. Τον Νοέμβριο του 2015, ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έδωσε επίσης πράσινο φως για το BCP-ALL με ένα χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (Ph) που είναι αρνητικό και R/R. Το Blinatumomab έχει εγκριθεί για R/R BCP-ALL σε ενήλικες και παιδιά σε 57 χώρες, συμπεριλαμβανομένης της Ιαπωνίας, όλων των χωρών της Ευρωπαϊκής Ένωσης, του Καναδά και της Αυστραλίας.
Blinatumomab για τη θεραπεία ασθενών με BCP-ALL
Το Blinatumomab έχει αλλάξει τον τρόπο θεραπείας του BCP-ALL. Σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία τυπικής φροντίδας (SOC), έχει αυξήσει τη συνολική επιβίωση (OS) και μείωσε τον αριθμό ορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών (AEs). Αρκετές σημαντικές μελέτες, συμπεριλαμβανομένων τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών, έδειξαν ότι το blinatumomab είναι ασφαλές και λειτουργεί για το BCP-ALL τόσο σε ενήλικες όσο και σε παιδιά. Θεραπεία Τ-κυττάρων CAR, υπάρχουν μόνο δεδομένα από 2 μελέτες ενός σκέλους (clinicaltrials.gov IDs NCT01626495 και NCT01029366) στις οποίες υποβλήθηκαν σε θεραπεία 25 παιδιά (ηλικίες 5–22) και 5 ενήλικες (ηλικίες 26–60) με R/R BCP-ALL και T-cell ALL. Όμως τα αποτελέσματα είναι ελπιδοφόρα (πλήρης ανταπόκριση [CR] στο 90%, παρατεταμένη ύφεση με 6μηνη επιβίωση χωρίς συμβάντα στο 67%, και συνολικό ποσοστό επιβίωσης [OS] 78% [διάμεση παρακολούθηση, 7 μήνες, εύρος, 1–24 μήνες]).
Η μελέτη TOWER (Μια Φάση 3, Τυχαιοποιημένη, Ανοιχτή Μελέτη που διερευνά την αποτελεσματικότητα του αντισώματος BiTE Blinatumomab έναντι της τυπικής χημειοθεραπείας περίθαλψης σε ενήλικα άτομα με υποτροπιάζουσα/ανθεκτική Β-πρόδρομη ΟΛΛ. Αναγνωριστικό κλινικής δοκιμής.gov. NCT02013167 με μονοθεραπεία ενήλικων επιδράσεων σε ενήλικες αιματογενείς) s με Ph-αρνητικό, R/R BCP-ALL. Επειδή οι άνθρωποι ζούσαν περισσότερο, η μελέτη σταμάτησε νωρίς. Τα AE στην ομάδα του blinatumomab ήταν τα ίδια με αυτά που παρατηρήθηκαν σε προηγούμενες μελέτες και το blinatumomab είχε χαμηλότερα ποσοστά AE προσαρμοσμένα στην έκθεση από το SOC.34 Το Blinatumomab λειτουργεί επίσης για άτομα με Ph-θετικό, R/R BCP-ALL και για παιδιά με Ph-αρνητικό, R/R BCP-ALL.
Το 30% έως 50% των ατόμων με BCP-ALL σε πλήρη αιματολογική ύφεση εμφανίζουν επίμονη MRD. Στη μελέτη BLAST με ένα σκέλος, φάσης 2 (Μια Επιβεβαιωτική Πολυκεντρική Μελέτη Μεμονωμένου Σκέλους για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας, της ασφάλειας και της ανεκτικότητας του αντισώματος BiTE Blinatumomab σε ενήλικες ασθενείς με MRD της Β-πρόδρομης οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας· κλινική δοκιμή.govidentif NCT01207388), η μπλινατουμομάμπη δοκιμάστηκε σε ασθενείς με BCP-ALL στην πρώτη ή αργότερα πλήρη Μετά τη θεραπεία με μπλινατουμομάμπη, το 78% των ασθενών που ήταν θετικοί σε MRD έγιναν αρνητικοί σε MRD. Η 5ετής μελέτη OS έδειξε διάμεσο OS 36.5 μηνών και περισσότεροι από τους μισούς από αυτούς που είχαν πλήρη ανταπόκριση MRD μετά τον πρώτο κύκλο του blinatumomab ήταν ακόμη ζωντανοί στα 5 χρόνια, γεγονός που υποδηλώνει ότι η θεραπεία μπορεί να θεραπεύσει ορισμένα ασθενείς. Παρατηρήθηκαν AE που συνδέονταν με σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκίνης (CRS).31 Άλλες μελέτες, όπως το NCT03023878 και το NCT03340766, εξακολουθούν να εξετάζουν το blinatumomab σε ρυθμίσεις πρώτης γραμμής και σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες.
Οι θεραπείες που στοχεύουν στο CD19 έχουν συνδεθεί με αποτυχία λόγω της απώλειας του αντιγόνου CD19 μετά τη θεραπεία. Τα ποσοστά αποτυχίας για το blinatumomab κυμαίνονται από 8% έως 35%, και για Θεραπείες κυττάρων CAR, κυμαίνονται από 39% έως 65%.36-40 Δεν καταλαβαίνουμε πλήρως τι προκαλεί την αποτυχία της θεραπείας, αλλά μια πιθανότητα είναι η ανοσοεπεξεργασία, στην οποία η απώλεια αντιγόνου προκαλείται από μια εξαρτώμενη από τα κύτταρα Τ διαδικασία που ονομάζεται ανοσοεπιλογή, η οποία επιτρέπει Τα καρκινικά κύτταρα απομακρύνονται.41 Η αλλαγή γενεαλογίας και η απώλεια επιτόπου υπό θεραπευτική πίεση έχουν επίσης προταθεί ως τρόποι διαφυγής των όγκων από τη θεραπεία. Ωστόσο, μια πρόσφατη μελέτη για την απώλεια επιτόπου διαπίστωσε ότι ορισμένες ισόμορφες CD19 που βοηθούν τα Τ-κύτταρα CAR να διαφύγουν υπήρχαν ήδη κατά τη στιγμή της διάγνωσης. Αυτό υποδηλώνει ότι ο συνδυασμός θεραπειών μπορεί να είναι χρήσιμος. Ένα άλλο πράγμα που μπορεί να προκαλέσει την αποτυχία της ανοσοθεραπείας ονομάζεται «ανασταλτική σηματοδότηση Τ-κυττάρων». Σε αυτή την περίπτωση, ο δεσμευτικός προγραμματισμένος θάνατος συνδέτης-1 (PD-L1) είναι ενδιαφέρον επειδή είναι πιο κοινός σε Β-λεμφοκύτταρα ALL από ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στη μπλινατουμομάμπη και μπορεί να κάνει τα μόρια CD3 BiTE λιγότερο αποτελεσματικά.43 Κάνοντας ένα CD28/PD-L1 BiTE που ενεργοποιεί το συν-διεγερτικό σήμα CD28 αντί για την ανασταλτική οδό σηματοδότησης που συνήθως παρατηρείται όταν ένα Τ κύτταρο δεσμεύεται σε ένα καρκινικό κύτταρο που εκφράζει PD-L1, αυτή η αναστολή θα μπορούσε να απενεργοποιηθεί.43 Διπλή Τα στοχευμένα κύτταρα CAR T εξετάζονται επίσης ως ένας τρόπος για να αντισταθμιστεί η απώλεια αντιγόνων όγκου. Αυτό μπορεί να γίνει τροποποιώντας κάθε Τ κύτταρο με 2 μόρια CAR και 2 διαφορετικές περιοχές δέσμευσης (CAR διπλής σηματοδότησης) ή τοποθετώντας 2 διαφορετικές περιοχές δέσμευσης σε 1 μόριο CAR ταυτόχρονα (TanCAR).
Ανεπιθύμητες ενέργειες με το BiTE και τη διαχείρισή του
Σε κλινικές μελέτες της μπλινατομουμάμπης, τα πιο κοινά ΑΕ είναι ο πυρετός, ο χαμηλός αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων και ο χαμηλός αριθμός αιμοπεταλίων. Μερικοί από τους πιο σημαντικούς κινδύνους είναι το CRS, η νευροτοξικότητα και τα λάθη φαρμάκων. Η νευροτοξικότητα μπορεί επίσης να συμβεί με θεραπείες CAR Τ-κυττάρων ειδικών για το CD19, αλλά μπορεί να μην οφείλεται στο CD19. Τα αποτελέσματα μιας μελέτης φάσης 1/1b που συνεχίζεται ακόμη σχετικά με τους στόχους CD20/CD3 έδειξαν ότι τα CNS AE βαθμού 3 ή υψηλότερου ήταν σπάνια (3% όλων των AE βαθμού 3). Τις περισσότερες φορές, η αντίδραση του blinatumomab στο CRS είναι ήπια, αλλά σε σπάνιες περιπτώσεις, μπορεί να είναι σοβαρή και ακόμη και απειλητική για τη ζωή. Οι φλεγμονώδεις αντιδράσεις μπορούν να μειωθούν με κορτικοστεροειδή. Για να μειώσετε την πιθανότητα εμφάνισης CRS, είναι καλύτερο να κάνετε έγχυση πρεδνιζόνης ή δεξαμεθαζόνης πριν από την πρώτη δόση μπλινατομουμάμπης και να αυξήσετε τη δόση αργά. Αυτή η χρήση κορτικοστεροειδών πριν από άλλα μόρια BiTE έδωσε λόγο για τη χρήση της δεξαμεθαζόνης ως προφαρμακευτικής αγωγής κατά τη χρήση άλλων μορίων BiTE. Ωστόσο, δεν είναι σαφές εάν αυτό το αποτέλεσμα μπορεί να εφαρμοστεί σε ολόκληρη την πλατφόρμα BiTE, και εξετάζονται άλλοι τρόποι αντιμετώπισης του CRS. Η ιντερλευκίνη 6 είναι μια κυτοκίνη που προκαλεί CRS και είναι υψηλή σε άτομα που την έχουν. Η τοσιλιζουμάμπη, η οποία αναστέλλει τον υποδοχέα ιντερλευκίνης-6, έχει χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία του CRS που είναι πολύ κακό μετά τη θεραπεία με CAR T-cell.49 Στο νοσοκομείο, αναστολείς παράγοντα νέκρωσης όγκου έχουν επίσης χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία του CRS.
