Θεραπεία CAR T-Cell για μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα

March 2024 : CAR T-cell therapy is a potential cancer treatment strategy, notably in hematological malignancies. However, its effectiveness in solid tumors, such as lung cancer, is limited due to the tumor microenvironment’s immunosuppressive nature. Researchers are developing next-generation CAR T cells to boost their infiltration, survival, and persistence inside malignancies. Clinical trials are underway to assess the safety and efficacy of CAR T-cell treatments in lung cancer, with some yielding promising results. Antigen escape, immunological barriers, and on-target off-tumor damage are among the challenges in CAR T-cell treatment for lung cancer. Engineering CAR constructs, altering the όγκος microenvironment, and employing off-the-shelf CAR T cells are some strategies for addressing these problems.

One of the leading hospitals in China has successfully conducted trials of CAR T-Cell therapy in μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα patients. CAR T-Cell on all these cancers is applicable for patients after some lines of treatment such as surgery, chemotherapy and radiotherapy but relapsed.

Of all malignancies, lung cancer has the greatest incidence and fatality rates worldwide. A growing variety of immunotherapeutic medicines, particularly those that target monoclonal antibodies, have been employed in the clinical treatment of malignancy in the current ανοσοθεραπεία period, although it still has numerous drawbacks. In addition to being utilised successfully against haematological cancers, chimeric antigen receptor-modified T (CAR-T) cells have also created new opportunities for the immunotherapy of solid tumours, such as lung cancer. The lack of appropriate tumor-specific antigens, an immunosuppressive tumour microenvironment, a low level of CAR-T cell penetration into tumour tissues, together with off-target effects, etc. make it difficult to target καρκίνος του πνεύμονα-specific antigens with modified CAR-T cells. Meanwhile, due to numerous difficulties such as tumor lysis syndrome, neurotoxicity syndrome, and σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκίνης, the clinical usage of CAR-T cells is still restricted. With the goal of offering fresh perspectives and methods for pre-clinical studies and clinical trials of CAR-T cell therapy for lung cancer, we outline the fundamental structure and generation characteristics of CAR-T cells in this review, summarise the typical tumor-associated antigens, and highlight the current challenges.

Η δομή των ΑΥΤΟΚΙΝΗΤΩΝ

Από την έναρξή της, η χρήση των CAR στη θεραπεία των Τ-κυττάρων έχει περάσει από τέσσερις επαναληπτικές γενιές, οι οποίες βασίζονται όλες στους ενδοκυτταρικούς τομείς σήματος του CAR. Η πρώτη γενιά των CARs είχε ασθενή δραστηριότητα και σύντομο χρόνο επιβίωσης in vivo επειδή περιείχαν μόνο το σήμα αναγνώρισης αντιγόνου. Η περιοχή μεταγωγής σήματος των CAR δεύτερης και τρίτης γενιάς, αντίστοιχα, περιείχε ένα και δύο συνδιεγερτικά μόρια. Αυτές οι αλλαγές έγιναν προκειμένου να αυξηθεί η επιβίωση των Τ κυττάρων, η κυτταροτοξικότητα και ο πολλαπλασιασμός. Τα συν-διεγερτικά μόρια στα CAR βελτιώθηκαν, γεγονός που βελτίωσε την απόδοση των κυττάρων CAR-T. Το 4-1BB ή το CD28 είναι οι δύο συνδιεγερτικοί τομείς δεύτερης γενιάς που χρησιμοποιούνται συχνότερα. Επιπλέον, η κυτταροτοξικότητα, η παραγωγή κυτοκίνης και η ενεργοποίηση των Τ κυττάρων έχουν αποδειχθεί ότι βελτιώνονται από την πρωτεΐνη 10 που ενεργοποιεί το DNAX (DAP10). Με βάση τις κυτταρικές σειρές μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC), η καθυστερημένη αρχική ανάπτυξη του καρκίνου του πνεύμονα και η αυξημένη αντικαρκινική δραστηριότητα καταδείχθηκαν σε in vivo ζωικά μοντέλα ξενομομοσχεύσεων ανθρώπινου καρκίνου του πνεύμονα. Προφλεγμονώδεις κυτοκίνες και συν-διεγερτικοί συνδέτες προστέθηκαν στο σχέδιο CAR-T τέταρτης γενιάς για να βοηθήσουν τα Τ-κύτταρα να διεισδύσουν και να ξεπεράσουν τις κατασταλτικές ιδιότητες του εχθρικού TME.

Η ενίσχυση και η αποτελεσματικότητα κατά του όγκου των κυττάρων CAR-T έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνονται με τη βελτίωση της δομής της εξωκυτταρικής μονάδας επιπλέον των μονάδων μεταγωγής ενδοκυτταρικού σήματος. Σύμφωνα με τους Qin et al., το μεταβλητό θραύσμα μονής αλυσίδας (scFv), το οποίο συνδέεται και ενθαρρύνει την επέκταση, τη μετανάστευση και την εισβολή των κυττάρων διαφοροποίησης 4 (CD4)+ CAR-T, έγινε πιο ευέλικτο με την προσθήκη μιας δομής άρθρωσης. Αν και τα κύτταρα CAR-T δεύτερης γενιάς συνεχίζουν να είναι η τυπική μέθοδος για θεραπευτική εφαρμογή, η δομική αρχιτεκτονική των CAR βελτιώνεται συνεχώς και είναι ζωτικής σημασίας για την αποτελεσματικότητα του CAR. T's

Θεραπεία CAR T-Cell στον καρκίνο του πνεύμονα και στο αντιγόνο στόχο

Όταν ο στόχος-αντιγόνο εκφράζεται αποκλειστικά σε καρκινικά κύτταρα ή υπερεκφράζεται σε όλα ή στην πλειονότητα των καρκινικών κυττάρων του πνεύμονα σε σύγκριση με τα φυσιολογικά κύτταρα, αυτός είναι ο καλύτερος στόχος για τη θεραπεία των κυττάρων CAR-T. Αν και μεγάλος αριθμός αντιγόνων που σχετίζονται με όγκους (TAA) έχουν βρεθεί σε μη μικροκυτταρικούς καρκίνους του πνεύμονα (NSCLC), μόνο μερικά από αυτά τα αντιγόνα έχουν στοχευθεί ειδικά από τα κύτταρα CAR-T (8). Επιπλέον, ορισμένα από αυτά τα αντιγόνα-στόχοι εκφράζονται επίσης ασθενώς σε υγιείς ιστούς, δίνοντας σε ορισμένα κύτταρα CAR-T την ικανότητα να επιτίθενται σε υγιή κύτταρα.

Υποδοχέας επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR), ανθρώπινος υποδοχέας επιδερμικού αυξητικού παράγοντα 2 (HER2), μεσοθηλίνη (MSLN), αντιγόνο βλαστικών κυττάρων προστάτη (PSCA), βλεννίνη 1 (MUC1), καρκινοεμβρυϊκό αντιγόνο (CEA), ορφανός υποδοχέας που μοιάζει με κινάση τυροσίνης ( Το ROR1), ο προγραμματισμένος συνδέτης θανάτου 1 (PD-L1) και το CD80/CD86 είναι μεταξύ των στόχων που μελετώνται επί του παρόντος για το CAR.

Ασθενής με καρκίνο του πνεύμονα που υποβάλλεται σε θεραπεία με CAR T-cell

Νοέμβριο του 2009, ο ασθενής βρήκε μάζα αριστερού πνεύμονα και υποβλήθηκε σε ριζική χειρουργική επέμβαση καρκίνου του αριστερού πνεύμονα. Παθολογία: αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα.
Από τον Ιανουάριο του 2013 έως τον Ιανουάριο του 2017, σημειώθηκαν τρεις εγκεφαλικές μεταστάσεις και η χειρουργική επέμβαση και η ακτινοθεραπεία χορηγήθηκαν διαδοχικά με ανεπαρκή έλεγχο.
Από τον Μάρτιο του 2017 έως τον Σεπτέμβριο του 2017, για εγκεφαλικές μεταστάσεις, δόθηκαν κύτταρα mesoCAR-αPD1 που εκφράζουν αντίσωμα PD-1 για 6 κύκλους θεραπείας. Μετά τη θεραπεία, το PR αξιολογήθηκε και οι όγκοι συρρικνώθηκαν σημαντικά με μόνο μια μικρή ποσότητα υπολείμματος.

Θεραπεία CAR T-Cell στην Κίνα

Κυτταρική θεραπεία CAR-T στην Κίνα αναπτύσσεται με πολύ γρήγορους ρυθμούς. Αποτελέσματα του CAR T-cell θεραπεία στην Κίνα και το συνολικό ποσοστό ίασης είναι από τα καλύτερα στον κόσμο αυτή τη στιγμή. Υπάρχουν περισσότερες από 300 κλινικές δοκιμές που πραγματοποιούνται σε Κίνα για θεραπεία με CAR T Cell. Η Κίνα είναι μεταξύ των πρώτων χωρών που προσφέρουν θεραπεία με CAR T Cell μετά ΗΠΑ & UK. Όσον αφορά τον αριθμό των κλινικών δοκιμών CAR-T, η Κίνα είναι δεύτερη μετά τις ΗΠΑ, καταγράφοντας περίπου το 33% των δοκιμών παγκοσμίως. Ο αριθμός των θεραπειών με CAR T-cell στην κλινική ανάπτυξη έχει εκτοξευθεί τα τελευταία χρόνια. Επί του παρόντος, στην Κίνα, υπάρχουν περισσότερες από 300 κλινικές δοκιμές σε εξέλιξη σε αιματολογικές κακοήθειες καθώς και σε συμπαγείς όγκους.

China’s extensive explorations and breakthroughs in the search of novel target antigens, optimization of CAR structure, cocktail CAR-T therapy, combination therapy, and extension of CAR-T cell applications, imply that we are currently on the verge of a revolution in CAR-T therapy. US FDA has approved Θεραπεία CAR T Cell for relapsed B Acute lymphoblastic leukemia, lymphoma & multiple myeloma. Κίνα έχει πρόσφατα εγκρίνει τη θεραπεία με CAR T-Cell για ορισμένους συμπαγείς καρκίνους. Ασθενείς από όλο τον κόσμο είναι πιθανό να επωφεληθούν από αυτή την εξέλιξη.

Μπορεί να θέλετε να διαβάσετε: Θεραπεία CAR T-Cell στην Κίνα

Τι είναι η θεραπεία CAR T-Cell (υποδοχείς χιμαιρικών αντιγόνων);

Η θεραπεία με CAR T-cell είναι μια μορφή ανοσοθεραπείας που χρησιμοποιεί ειδικά τροποποιημένα Τ-κύτταρα που αποτελούν μέρος του ανοσοποιητικού μας συστήματος για την καταπολέμηση του καρκίνου. Ένα δείγμα Τ-λεμφοκυττάρων ασθενών συλλέγεται από το αίμα και στη συνέχεια τροποποιείται για να παράγει ειδικές δομές που ονομάζονται χιμαιρικοί υποδοχείς αντιγόνου (CAR) στην επιφάνειά τους. Όταν αυτά τα τροποποιημένα κύτταρα CAR εγχέονται εκ νέου στον ασθενή, αυτά τα νέα κύτταρα επιτίθενται στο συγκεκριμένο αντιγόνο και σκοτώνουν τα καρκινικά κύτταρα.

Πώς λειτουργεί η θεραπεία CAR T-Cell;

Η θεραπεία με CAR T-cell παίρνει βοήθεια από το ανοσοποιητικό σύστημα του ίδιου του σώματος για να επιτεθεί και να σκοτώσει τα καρκινικά κύτταρα. Αυτό γίνεται με την αφαίρεση ορισμένων καθορισμένων κυττάρων από το αίμα του ασθενούς, την τροποποίηση τους στο εργαστήριο και την επανένεση τους στον ασθενή. Η θεραπεία με Τ-κύτταρα CAR έχει δώσει πολύ ενθαρρυντικά αποτελέσματα Μη-Hodgkin λέμφωμα και ως εκ τούτου εγκρίθηκε από τον FDA.

Ποιοι είναι οι σωστοί υποψήφιοι για θεραπεία CAR T-Cell;

At present FDA has approved CAR T-Cell therapy for some forms of aggressive and refractory Non-Hodgkin lymphoma and relapsed and refractory οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία. Ο ασθενής πρέπει να στείλει πλήρεις ιατρικές αναφορές για να εξακριβώσει τη χρήση της θεραπείας με CAR T-Cell για τη θεραπεία του.

Κριτήρια ένταξης για θεραπεία C-T κυττάρων:

1. Ασθενείς με CD19+ Β-κυτταρικό λέμφωμα (Τουλάχιστον 2 προηγούμενα συνδυαστικά σχήματα χημειοθεραπείας)

2. Να είναι ηλικίας 3 έως 75 ετών

3. Βαθμολογία ECOG ≤2

4. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να κάνουν τεστ εγκυμοσύνης ούρων και να αποδεικνύονται αρνητικά πριν από τη θεραπεία. Όλοι οι ασθενείς συμφωνούν να χρησιμοποιούν αξιόπιστες μεθόδους αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της δοκιμαστικής περιόδου και μέχρι την τελευταία παρακολούθηση.

Κριτήρια αποκλεισμού για θεραπεία C-T κυττάρων:

1. Ενδοκρανιακή υπέρταση ή ασυνείδητο

2. Αναπνευστική ανεπάρκεια

3. Διάδοση της ενδοαγγειακής πήξης

4. Αιματοσέση ή μη ελεγχόμενη ενεργός λοίμωξη

5. Μη ελεγχόμενος διαβήτης

Πλεονεκτήματα της θεραπείας CAR T-Cell

1. > 5000 περιπτώσεις CAR T που έγιναν από ειδικευμένους γιατρούς.
2. Τα νοσοκομεία στην Κίνα έχουν αναπτύξει περισσότερους τύπους κυττάρων CAR, συμπεριλαμβανομένων των CD19 & CD 22 από οποιαδήποτε άλλη χώρα στον κόσμο.
3. Η Κίνα διεξάγει περισσότερες από 300 κλινικές δοκιμές για τη θεραπεία CAR T Cell. Περισσότερο από οποιαδήποτε άλλη χώρα στον πλανήτη.
4. Η κλινική επίδραση του CAR T Cell είναι παρόμοια με εκείνη στις ΗΠΑ ή σε οποιαδήποτε άλλη χώρα και μερικές φορές καλύτερη.

Διαδικασία θεραπείας για θεραπεία με CAR T-Cell

• Πλήρης αξιολόγηση του ασθενούς
• Συλλογή Τ-κυττάρων από το σώμα
• Τα Τ-κύτταρα στη συνέχεια κατασκευάζονται στο εργαστήριο
• Στη συνέχεια, τα γενετικά τροποποιημένα Τ-κύτταρα πολλαπλασιάζονται με τη χρήση τους στο εργαστήριο. Αυτά τα κύτταρα καταψύχονται και στη συνέχεια αποστέλλονται στα κέντρα θεραπείας.
• Πριν από την έγχυση, ο ασθενής μπορεί να λάβει χημειοθεραπεία για τον καρκίνο του. Αυτό βοηθά τη θεραπεία να λειτουργεί καλύτερα.
• Λίγο μετά τη χημειοθεραπεία, τα CAR T-Cell εγχύονται από μια διαδικασία παρόμοια με την έγχυση αίματος.
• Υπάρχει περίοδος ανάρρωσης 2-3 μηνών για τον ασθενή.

Χρονικό πλαίσιο για τη θεραπεία CAR T-Cell

1. Εξέταση & δοκιμή: μία εβδομάδα

2. Προ-θεραπεία & Συλλογή T-Cell: μία εβδομάδα

3. Προετοιμασία & επιστροφή Τ-κυττάρων: δύο-τρεις εβδομάδες

4. 1η ανάλυση αποτελεσματικότητας: τρεις εβδομάδες

5. 2η Ανάλυση αποτελεσματικότητας: τρεις εβδομάδες.

Παρενέργειες της θεραπείας με CAR T-Cell

Οι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπείας C-T κυττάρων περιλαμβάνουν:

• Σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκίνης
  Σε ορισμένες περιπτώσεις, οι ασθενείς μπορεί να αναπτύξουν συμπτώματα που μοιάζουν με γρίπη, όπως πυρετό, ρίγη, πονοκέφαλο, ναυτία, έμετο, χαλαρά κόπρανα και πόνους στους μύες ή στις αρθρώσεις. Μπορεί επίσης να προκαλέσει χαμηλή αρτηριακή πίεση, δυσκολία στην αναπνοή και γρήγορο καρδιακό ρυθμό. Αυτές οι παρενέργειες οφείλονται στην απελευθέρωση κυτοκινών από τα κύτταρα του ανοσοποιητικού κατά τη διάρκεια της θεραπείας με CAR T-cell. Αυτά τα συμπτώματα είναι συνήθως ήπια, αλλά μπορεί να είναι σοβαρά και απειλητικά για τη ζωή σε ορισμένους ασθενείς.
• Νευρολογικά γεγονότα
  Νευρολογικά συμβάντα μπορεί να συμβούν και να είναι σοβαρά σε ορισμένους ασθενείς. Τέτοια γεγονότα περιλαμβάνουν εγκεφαλοπάθεια (εγκεφαλική βλάβη και δυσλειτουργία), σύγχυση, δυσκολία στην ομιλία, διέγερση, επιληπτικές κρίσεις, υπνηλία, αλλοιωμένη κατάσταση συνείδησης και απώλεια ισορροπίας.
• Ουδετεροπενία και αναιμία
  Μερικοί ασθενείς μπορεί να αναπτύξουν ουδετεροπενία ή χαμηλό αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων. Ομοίως, αναιμία ή χαμηλός αριθμός ερυθρών αιμοσφαιρίων μπορεί επίσης να εμφανιστεί λόγω αυτής της θεραπείας.
  .
  Ευτυχώς, οι περισσότερες από αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες συνήθως υποχωρούν από μόνες τους ή μπορούν να αντιμετωπιστούν με τη χρήση φαρμάκων.

Πόσο αποτελεσματική είναι η θεραπεία CAR T-Cell;

Θεραπεία Τ-κυττάρων CAR για τη θεραπεία της λέμφωμα και άλλοι καρκίνοι του αίματος έχουν δείξει πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα. Από τη θεραπεία με CAR Τ-κύτταρα, πολλοί ασθενείς που είχαν υποτροπιάσει στο παρελθόν Οι όγκοι του αίματος είχαν πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα και καμία ένδειξη καρκίνου. Βοήθησε επίσης στην αποκατάσταση ασθενών που στο παρελθόν απέτυχαν να ανταποκριθούν στις περισσότερες παραδοσιακές θεραπείες για τον καρκίνο.

Ωστόσο, απαιτούνται πιο μακροπρόθεσμες μελέτες για μεγαλύτερο πληθυσμό ασθενών για την επικύρωση της αποτελεσματικότητας αυτής της θεραπείας. Τα πειράματα μεγάλης κλίμακας θα βοηθούσαν επίσης στον προσδιορισμό της πιθανότητας παρενεργειών και των σωστών τρόπων αντιμετώπισής τους.

Πόσο κοστίζει η θεραπεία με CAR T-Cell;

Η Κίνα είναι παγκόσμιος ηγέτης στη θεραπεία των κυττάρων CAR-T & BMT. Μέχρι στιγμής, υπάρχουν περισσότερες από 300 κλινικές δοκιμές σε κύτταρα CAR-T σε εξέλιξη. Η θεραπεία CAR-T της Κίνας είναι η πιο οικονομική θεραπεία σε όλο τον κόσμο. Επειδή η προετοιμασία των κυττάρων CAR-T είναι δωρεάν τώρα! Οι ασθενείς πρέπει να πληρώσουν μόνο για τη θεραπεία και τις υπηρεσίες. Το συνολικό κόστος της θεραπείας θα είναι περίπου $60,000 - $80,000.

Διαβάστε επίσης αυτό: Θεραπεία CAR T Cell στην Ινδία 

Πώς μπορώ να πάρω τη θεραπεία με CAR T-Cell στην Κίνα;

Ο ασθενής μπορεί να καλέσει στο +91 96 1588 1588 ή να στείλει email στο cancerfax@gmail.com με στοιχεία ασθενούς και ιατρικές εκθέσεις και θα κανονίσουμε για δεύτερη γνώμη, σχέδιο θεραπείας και εκτίμηση των εξόδων.