Imunoterapie a léčba rakoviny
V posledních letech obliba imunoterapie v oblasti onkologie stále stoupá. Lancet Oncol zveřejnil 012. května předběžné výsledky studie Keynote-1 hodnotící účinnost inhibitoru PD-L3 pembrolizumabu u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku, která vzbudila velkou pozornost. Profesorka Elizabeth C Smythová z Royal Marsden Hospital v Anglii interpretovala studii, která nám může přinést některé myšlenky a inspiraci.
Prognóza pokročilého karcinomu žaludku je špatná a méně než 10–15% pacientů s metastázami může přežít déle než 2 roky. Trastuzumab a ramoluzumab pro léčbu druhé linie u pacientů s HER2-pozitivním karcinomem žaludku mohou mírně zlepšit celkové přežití. Protože existuje mnoho příkladů selhání terapeutických léků v oblasti rakoviny žaludku, zdá se, že tyto léky dosáhly malého úspěchu. V tomto náročném současném stavu pokročilé léčby rakoviny žaludku studie Keynote-012, kterou provedli profesor Kei Muro a kolegové, zpočátku ukázala pozitivní výsledky, což naznačuje, že inhibitory PD-L1 mají potenciální terapeutickou hodnotu u pokročilého karcinomu žaludku.
Výsledky studie Keynote-012 jsou překvapivé
Ve studii Keynote-012 dostávali PD-L1 pozitivní pacienti s pokročilým karcinomem žaludku protilátku anti-PD-1 pembrolizumab až do progrese onemocnění nebo nesnesitelných nežádoucích účinků. Studie sledovala celkem 162 pacientů s pokročilým karcinomem žaludku, z nichž 65 (40%) bylo pozitivních na expresi PD-L1 a nakonec bylo do této mezinárodní multicentrické studie fáze 39B zařazeno 24 (1%) pacientů. Vzrušující bylo, že 17 z 32 pacientů (53%) zaznamenalo regresi nádoru; 8 z 36 (22%) pacientů s hodnotitelnou účinností potvrdilo částečnou remisi. Tato míra remise odpovídá výsledkům studií imunoterapie u jiných typů rakoviny se střední dobou odezvy 40 týdnů a 4 z 36 pacientů (11%) s remisi onemocnění nevykazovali k době hlášení progresi onemocnění. Podle očekávání došlo u 9 pacientů (23%) k nežádoucím účinkům souvisejícím s imunitou. Žádní pacienti neukončili léčbu kvůli imunitním nežádoucím účinkům. Ve srovnání s 11% až 30% pacientů ve studii druhé linie s chemoterapií byly výsledky velmi překvapivé. S ohledem na skutečnost, že výsledky přežití nedávných mezinárodních klinických studií s rakovinou žaludku jsou ovlivněny regionálními rozdíly, Kei Muro a kolegové dále prokázali, že přežití asijských i jiných než asijských pacientů ve studii Keynote-012 je podobné.
Může exprese PD-L1 předpovědět účinnost imunoterapie?
Testovací test Keynote-012 využívá k detekci exprese PD-L1 imunohistochemii. Pacienti s nádorovými buňkami, imunitními buňkami nebo těmito dvěma buněčnými hmotami potřebují exprimovat alespoň 1% PD-L1, aby byli způsobilí pro hodnocení. Autor poté přehodnotil stav PD-L1 pomocí různých testů. Výsledky druhého testu ukazují, že exprese PD-L1 v imunitních buňkách, nikoli v nádorových buňkách, je spojena s účinností pembrolizumabu u rakoviny žaludku. Zadruhé, 8 z 35 bioptických vzorků, které bylo možné vyhodnotit, mělo negativní výsledek PD-L1. Tyto výsledky demonstrují složitost analýzy PD-L1 obecně, zejména hodnocení biomarkerů pro rakovinu žaludku. Tato odchylka může být způsobena dynamickými změnami v expresi PD-L1 po léčbě, rozdíly v metodách hodnocení a heterogenitou rakoviny žaludku. Proto není jasné, zda v minulých klinických studiích bez screeningu biomarkerů někteří pacienti se zdánlivě PD-L1 negativními pacienty, kteří byli léčeni anti-PD1 léčbou pro remisi onemocnění, souviseli s heterogenitou exprese biomarkerů, nebo zda existuje skutečná korelace mezi biomarkery a účinností. Je zapotřebí dalšího výzkumu
Nejlepší metoda pro hodnocení exprese PD-L1 a zda je skutečným a účinným prediktivním biomarkerem v imunoterapii rakoviny žaludku. Autoři také uvádějí předběžné výsledky exprese genu genu interferonu jako biomarkeru pro predikci nezávislé na primární tkáňové lézi. Pokud je tento výsledek ověřen, může to v budoucnu pomoci vyhnout se některým problémům spojeným s imunohistochemií.
Problémy, které je třeba dále promyslet
Malý ukázkový test jako Keynote-012 má samozřejmě nevyhnutelně nějaké problémy. Nejprve není jasné, zda existuje interakce mezi chemoterapií užívanou v minulosti a účinností pembrolizumabu. Ačkoli někteří reagující pacienti dostávali před pembrolizumabem pouze chemoterapii první linie nebo méně, většina (63%) pacientů reagujících na léčbu dostávala protinádorovou léčbu druhé linie nebo více. Keynote-012 je navíc malým vzorkem počátečních klinických studií a nelze jej zahrnout do většiny pacientů s pokročilým karcinomem žaludku s krátkým přežitím, což může vést k relativně pomalé míře odpovědi a občasné lži související s imunoterapií.
Výsledky pokroku jsou stěží přesvědčivé. Několik probíhajících klinických studií se pokouší určit optimální časové okno imunoterapie pro pacienty s rakovinou žaludku. Zadruhé, i když teoreticky, by pacienti s rakovinou žaludku s nestabilními mikrosomy měli být vhodnější pro imunoterapii a
Ve studii Keynote-012 reagovala pouze polovina pacientů s nestabilitou mikrosatelitů léčených pembrolizumabem. Tento podtyp rakoviny žaludku představuje 22% z celkového počtu pacientů s rakovinou žaludku a je hoden další studie. Nakonec je třeba pečlivě zvážit parametry, které hodnotí pozitivní výsledky této klinické studie imunoterapie rakoviny žaludku. Podíl pacientů, u kterých došlo ve studii Keynote-012 k remisi onemocnění, byl menší než ve studii RAINBOW s paklitaxelem a kombinovaným ramolizumabem. Ve skutečnosti je test Keynote-012 negativní z čistě statistické definice. Pacienti, kteří odpověděli na léčbu, nevykazovali významné zlepšení přežití bez progrese a celkového přežití. V budoucnu je třeba těmto problémům věnovat pozornost i v probíhajících klinických studiích.
Klinické studie týkající se léčby anti-CTLA-4 a anti-PD-1 byly u melanomu velmi úspěšné. Pro srovnání se výsledky studie Keynote-012 zdají být mírně optimistické. Roční míra úmrtnosti na rakovinu žaludku je však celosvětově třikrát vyšší než u maligního melanomu, takže výsledky této studie jsou stále velmi důležité. Pro většinu pacientů s rakovinou žaludku, kteří nemají účinnou léčbu, jsou současná zjištění vzrušujícím prvním krokem k dosažení dlouhodobé remise onemocnění. V posledních letech popularita imunoterapie v oblasti onkologie stále stoupá. Lancet Oncol publikoval předběžné výsledky studie Keynote-012 hodnotící účinnost inhibitoru PD-L1 pembrolizumabu u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku 3. května, které vzbudily velkou pozornost. Studii interpretovala profesorka Elizabeth C Smyth z Royal Marsden Hospital v Anglii, což nám může přinést několik myšlenek a inspirací.
Prognóza pokročilého karcinomu žaludku je špatná a méně než 10–15% pacientů s metastázami může přežít déle než 2 roky. Trastuzumab a ramoluzumab pro léčbu druhé linie u pacientů s HER2-pozitivním karcinomem žaludku mohou mírně zlepšit celkové přežití. Protože existuje mnoho příkladů selhání terapeutických léků v oblasti rakoviny žaludku, zdá se, že tyto léky dosáhly malého úspěchu. V tomto náročném současném stavu pokročilé léčby rakoviny žaludku studie Keynote-012, kterou provedli profesor Kei Muro a kolegové, zpočátku ukázala pozitivní výsledky, což naznačuje, že inhibitory PD-L1 mají potenciální terapeutickou hodnotu u pokročilého karcinomu žaludku.
Výsledky studie Keynote-012 jsou překvapivé
Ve studii Keynote-012 dostávali PD-L1 pozitivní pacienti s pokročilým karcinomem žaludku protilátku anti-PD-1 pembrolizumab až do progrese onemocnění nebo nesnesitelných nežádoucích účinků. Studie sledovala celkem 162 pacientů s pokročilým karcinomem žaludku, z nichž 65 (40%) bylo pozitivních na expresi PD-L1 a nakonec bylo do této mezinárodní multicentrické studie fáze 39B zařazeno 24 (1%) pacientů. Vzrušující bylo, že 17 z 32 pacientů (53%) zaznamenalo regresi nádoru; 8 z 36 (22%) pacientů s hodnotitelnou účinností potvrdilo částečnou remisi. Tato míra remise odpovídá výsledkům studií imunoterapie u jiných typů rakoviny se střední dobou odezvy 40 týdnů a 4 z 36 pacientů (11%) s remisi onemocnění nevykazovali k době hlášení progresi onemocnění. Podle očekávání došlo u 9 pacientů (23%) k nežádoucím účinkům souvisejícím s imunitou. Žádní pacienti neukončili léčbu kvůli imunitním nežádoucím účinkům. Ve srovnání s 11% až 30% pacientů ve studii druhé linie s chemoterapií byly výsledky velmi překvapivé. S ohledem na skutečnost, že výsledky přežití nedávných mezinárodních klinických studií s rakovinou žaludku jsou ovlivněny regionálními rozdíly, Kei Muro a kolegové dále prokázali, že přežití asijských i jiných než asijských pacientů ve studii Keynote-012 je podobné.
Může exprese PD-L1 předpovědět účinnost imunoterapie?
Testovací test Keynote-012 využívá k detekci exprese PD-L1 imunohistochemii. Pacienti s nádorovými buňkami, imunitními buňkami nebo těmito dvěma buněčnými hmotami potřebují exprimovat alespoň 1% PD-L1, aby byli způsobilí pro hodnocení. Autor poté přehodnotil stav PD-L1 pomocí různých testů. Výsledky druhého testu ukazují, že exprese PD-L1 v imunitních buňkách, nikoli v nádorových buňkách, je spojena s účinností pembrolizumabu u rakoviny žaludku. Zadruhé, 8 z 35 bioptických vzorků, které bylo možné vyhodnotit, mělo negativní výsledek PD-L1. Tyto výsledky demonstrují složitost analýzy PD-L1 obecně, zejména hodnocení biomarkerů pro rakovinu žaludku. Tato odchylka může být způsobena dynamickými změnami v expresi PD-L1 po léčbě, rozdíly v metodách hodnocení a heterogenitou rakoviny žaludku. Proto není jasné, zda v minulých klinických studiích bez screeningu biomarkerů někteří pacienti se zdánlivě PD-L1 negativními pacienty, kteří byli léčeni anti-PD1 léčbou pro remisi onemocnění, souviseli s heterogenitou exprese biomarkerů, nebo zda existuje skutečná korelace mezi biomarkery a účinností. Je zapotřebí dalšího výzkumu
Nejlepší metoda pro hodnocení exprese PD-L1 a zda je skutečným a účinným prediktivním biomarkerem v imunoterapii rakoviny žaludku. Autoři také uvádějí předběžné výsledky exprese genu genu interferonu jako biomarkeru pro predikci nezávislé na primární tkáňové lézi. Pokud je tento výsledek ověřen, může to v budoucnu pomoci vyhnout se některým problémům spojeným s imunohistochemií.
Problémy, které je třeba dále promyslet
Malý ukázkový test jako Keynote-012 má samozřejmě nevyhnutelně nějaké problémy. Nejprve není jasné, zda existuje interakce mezi chemoterapií užívanou v minulosti a účinností pembrolizumabu. Ačkoli někteří reagující pacienti dostávali před pembrolizumabem pouze chemoterapii první linie nebo méně, většina (63%) pacientů reagujících na léčbu dostávala protinádorovou léčbu druhé linie nebo více. Keynote-012 je navíc malým vzorkem počátečních klinických studií a nelze jej zahrnout do většiny pacientů s pokročilým karcinomem žaludku s krátkým přežitím, což může vést k relativně pomalé míře odpovědi a občasné lži související s imunoterapií.
Výsledky pokroku jsou stěží přesvědčivé. Několik probíhajících klinických studií se pokouší určit optimální časové okno imunoterapie pro pacienty s rakovinou žaludku. Zadruhé, i když teoreticky, by pacienti s rakovinou žaludku s nestabilními mikrosomy měli být vhodnější pro imunoterapii a
Ve studii Keynote-012 reagovala pouze polovina pacientů s nestabilitou mikrosatelitů léčených pembrolizumabem. Tento podtyp rakoviny žaludku představuje 22% z celkového počtu pacientů s rakovinou žaludku a je hoden další studie. Nakonec je třeba pečlivě zvážit parametry, které hodnotí pozitivní výsledky této klinické studie imunoterapie rakoviny žaludku. Podíl pacientů, u kterých došlo ve studii Keynote-012 k remisi onemocnění, byl menší než ve studii RAINBOW s paklitaxelem a kombinovaným ramolizumabem. Ve skutečnosti je test Keynote-012 negativní z čistě statistické definice. Pacienti, kteří odpověděli na léčbu, nevykazovali významné zlepšení přežití bez progrese a celkového přežití. V budoucnu je třeba těmto problémům věnovat pozornost i v probíhajících klinických studiích.
Klinické studie týkající se léčby anti-CTLA-4 a anti-PD-1 byly u melanomu velmi úspěšné. Pro srovnání se výsledky studie Keynote-012 zdají být mírně optimistické. Roční míra úmrtnosti na rakovinu žaludku je však celosvětově třikrát vyšší než u maligního melanomu, takže výsledky této studie jsou stále velmi důležité. Pro většinu pacientů s rakovinou žaludku, kteří nemají účinnou léčbu, jsou současné poznatky vzrušujícím prvním krokem k dosažení dlouhodobé remise onemocnění.
