Feb 2023: Výsledky studie ukázaly, že jde o román terapie T-buňkami chimérického antigenního receptoru vyvolala odpověď u dospělých s pokročilým velkobuněčným B-lymfomem, u kterých došlo k relapsu po předchozí CAR-T.
Podle statistik poskytnutých během setkání tandemů | Transplantace a buněčná terapie Setkání ASTCT a CIBMTR, všichni kromě jednoho z 20 pacientů ve studii, kteří dosáhli počáteční plné odpovědi na terapii, zůstali k datu uzávěrky v remisi.
"Nikdy jsme si nemysleli, že míra odezvy bude tak vysoká," Matthew Frank, MD, PhD, docent medicíny v oddělení transplantace krve a dřeně a buněčné terapie na Stanfordské univerzitě, řekl Healio. "Je to velmi účinný a bezpečný CAR-T pro pacienty, kteří budou mít z velké části neuspokojenou potřebu."
Pozadí
Protein CD22 na povrchu rakovinných buněk je cíl výzkumné autologní léčby CAR T-buňkami vyvinuté výzkumníky ze Stanfordské univerzity. Pomocí automatizovaného zařízení pro zpracování buněk CliniMACS Prodigy (Miltenyi Biotec) vyrobili činidlo na místě po dobu 12 dnů.
CD22 řízená CAR-T vedla k 70% úplné odpovědi u 58 mladších pacientů s relabující nebo refrakterní B-buněčnou ALL, jejichž onemocnění progredovalo po dřívější CD19 řízené CAR-T.
Frank uvedl: "Polovina našich pacientů po použití komerčního CAR-T stále recidivovala a běžnou příčinou relapsu byla downregulace nebo delece CD19." Předpokládali jsme odezvy použitím jiného antigenu, který se zdál slibný pro mladé.
Metodologie
Frank a spolupracovníci testovali svůj nový CD22-cílený Léčba T-buňkami CAR ve fázi 1, jednoinstituční studii s eskalací dávky.
Do studie bylo zařazeno 38 osob (střední věk 65 let; věkové rozmezí 25–84 let; 55 % mužů) s relabujícími nebo refrakterními velkými B-buňkami lymfom jejichž onemocnění progredovalo po předchozí terapii CAR-T zaměřenou na CD19 nebo měli CD19-negativní onemocnění.
Všichni pacienti kromě jednoho, kteří byli léčeni během studie, již dříve dostávali cílené na CD19 Terapie T-buňkami CAR. Účastníci podstoupili lymfodepleci před podáním jedné infuze CD22 CAR T buněk v dávce buď 1 106 buněk/kg (n = 29) nebo 3 106 buněk/kg (n = 9).
Primárními výsledky této studie byly proveditelnost, bezpečnost a doporučená dávka 2. fáze. Sekundární cíle zahrnovaly celkovou míru odezvy stanovenou zkoušejícím, trvání reakce, PFS, OS a toxicitu spojenou s CAR-T. K datu uzávěrky 27. prosince 2022 byla střední doba sledování 18.4 měsíce (rozmezí: 1.5–38.6).
Klíčové poznatky
Bylo diagnostikováno 36 lidí syndrom uvolnění cytokinů. Jediná nežádoucí příhoda 3. stupně se vyskytla ve skupině dostávající nejvyšší dávku. Ve skupině s vyšší dávkou se CRS 2. stupně vyskytoval významně častěji (78 % vs. 48 %).
Pět pacientů (13 %) mělo neurotoxický syndrom spojený s imunitními efektorovými buňkami. Během studie nebyly hlášeny žádné případy závažného ICANS (stupeň 3 nebo vyšší).
U pěti pacientů, včetně tří z devíti, kteří dostali větší dávku, byla diagnostikována CAR-související hemofagocytární lymfohistiocytóza (HLH), hyperzánětlivá reakce vyznačující se významnou hyperferitinémií a multiorgánovým selháním.
Zkoumání účinnosti odhalilo ORR 68 % a míru kompletní odpovědi 53 % u všech léčených pacientů. Úplné odpovědi bylo dosaženo u patnácti pacientů (52 %), kteří dostali nižší dávku, a pěti jedinců (56 %), kteří dostali vyšší dávku.
Výzkumníci zjistili medián PFS 2.9 měsíce (95% interval spolehlivosti [CI], 1.7 až nedosaženo) a medián OS 22.5 měsíce (95% CI, 8.3 až nedosaženo). Z hlediska mediánu PFS (3 měsíce vs. 2.6 měsíce) a mediánu OS prokázaly nižší a vyšší dávky srovnatelnou účinnost (nedosaženo vs. 22.5 měsíce).
K datu ukončení studie pouze jeden z dvaceti pacientů, kteří měli kompletní remisi, hlásil návrat nemoci.
Výzkumníci zvolili 1 106 buněk/kg jako doporučení pro fázi 2 kvůli jeho vynikajícímu bezpečnostnímu profilu a srovnatelné účinnosti ve srovnání s vyšší dávkou.
Klinické důsledky
Když experiment začal v roce 2018, bylo málo pochopeno, proč někteří pacienti s CAR-T recidivují. Frank uvedl, že základní teorií, mimo biologii nádoru, byla špatná zdatnost T-buněk.
Frank řekl Healiovi: „Tuto [tezi] jsme tak trochu vyhodili z vody, protože odebíráme stejné autologní T buňky od pacientů, kteří dříve měli CAR-T a stále získává téměř 70% míru odezvy a 53% plnou míru odezvy, což se zdá být docela trvalé.“ Tento lék je docela slibný, protože má dobrou odezvu a přiměřený bezpečnostní profil.
Navrhovaná multicentrická studie fáze 2 využívající CD22 CAR-T bude zahrnovat pacienty s velkobuněčným B-lymfomem, u kterých došlo k relapsu po léčbě CAR-T zaměřeným na CD19. Období zápisu pravděpodobně začne letos v létě.
Odkazs:
- Frank MJ a kol. Abstrakt 2. Prezentováno na: Tandemová setkání | Transplantation & Cellular Therapy Meetings of ASTCT and CIBMTR, 15-19 February 2023; Orlando.
- Shah NN a kol. J Clin Oncol. 2020; doi:10.1200/JCO.19.03279.
