Nemalobuněčný karcinom plic a mozkové metastázy
Dříve měly metastázy u nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) špatnou prognózu s mediánem doby přežití 7 měsíců. Ale nádorově specifické mutace spustily vlnu cílených terapií pro tyto mozkové metastázy a mohou zlepšit celkovou dobu přežití. Přeuspořádání ALK lze pozorovat asi u 2–7 % NSCLC, takže se stalo terapeutickým cílem pro pokročilé NSCLC. Profesoři Zhang Isabella a Lu Bo ze Spojených států nedávno publikovali související recenzi v The Lancetonology, která je nyní představena takto:.
Crizotinib je prvním schváleným anti-ALK tyrozinkinázovým inhibitorem poté, co vykazoval vynikající komplexní účinky, ale tento účinek nebyl převeden do kontroly intrakraniálních lézí. Centrální nervový systém (CNS) je častým místem účasti na progresi onemocnění. Až u 60 % pacientů dojde během léčby krizotinibem k metastázám v tomto místě: je to způsobeno špatnou intrakraniální penetrací léku a inherentní rezistencí nádorového mechanismu.
Inhibitory ALK druhé generace mají lepší kontrolu nad intrakraniálními lézemi, ale jsou nekonzistentní, což vyžaduje, abychom prozkoumali další možnosti léčby. Tento článek je přehledem role ALK v metastázách do CNS, ALK cílené terapii intrakraniálních lézí a odolnosti vůči současné léčbě.
Úloha hematoencefalické bariéry
Hematoencefalická bariéra chrání mozek před pronikáním toxických látek, ale také ztěžuje systémovou medikaci dostat se do mozkového parenchymu. Z hlediska blokování má hematoencefalická bariéra několik charakteristik: například kontinuální těsné spojení mezi endotelovými buňkami a komplexní nosnou strukturou včetně pericytů a astrocytů může regulovat hematoencefalickou bariéru prostřednictvím parakrinní propustnosti; vysoká odolnost, asi stokrát vyšší než u periferních kapilár, selektivně blokující některé polární molekuly.
Část systémové léčby, která prochází hematoencefalickou bariérou, je vylučována efluxními transportéry. Nejběžnějšími efluxními transportéry jsou P-glykoprotein, protein 1-6 rezistence vůči více lékům, ABCG2.
V případě metastáz je narušena celistvost hematoencefalické bariéry. V této době se tamní vaskulární struktura více podobá vaskulární struktuře tkáně pocházející z nádoru a poškozené těsné spojení se jeví jako vysoce permeabilní vaskulatura. Strategie pro zvýšení permeability hematoencefalické bariéry zahrnují fyzické zničení její bariéry pomocí radioterapie, hypertonických činidel, ultrazvuku s vysokou intenzitou a analogů bradykininu.
Cílenější programy související s inhibitory ALK mohou inhibovat pumpování léku a efektivněji jej transportovat do mozkového parenchymu a nádorových buněk.
ALK přesmyk
Translokace související s genem ALK lze nalézt přibližně u 2–7% NSCLC, nejběžnější je translokace EML4-ALK. Přesmyk vede k autofosforylaci a nepřetržité aktivaci ALK, čímž se aktivuje signalizační kaskáda RAS a PI3K (viz vložka). Aktivace RAS může mít za následek agresivnější charakteristiky nádoru a horší klinickou prognózu.
ALK přeskupení mechanismu léčby zaměřené na nemalobuněčný karcinom plic. Může přímo cílit na ALK přesmykové proteiny (jako je LDK378, X396, CH5424802); navíc může cílit upstream efektory (jako je EGFR) nebo downstream cesty (jako PLC, JAK-STAT, KRAS-MEK-ERK, AKT-mTOR-Aurora A kináza), aby inhiboval progresi buněčného cyklu, přežití, a vaskularizace; může se zaměřit na opravu DNA; může také cílit tvorbu proteinu, který stimuluje buněčný růst (např. EGFR ligandy, VEGF).
Podobně jako u pacientů s mutacemi EGFR mohou být pacienti s přeskupením ALK mladší, kouřit méně nebo nekouřit než u pacientů divokého typu a téměř všichni jsou NSCLC typu adenokarcinomu.
Několik studií hodnotilo prognostický význam ALK přesmyku v NSCLC, ale výsledky jsou smíšené. Studie ukázaly, že ALK přeskupil NSCLC zdvojnásobuje riziko progrese nebo recidivy onemocnění po 5 letech a podporuje více metastáz. Pacienti s přeuspořádáním ALK mají při diagnostice více metastáz a riziko metastáz do perikardu, pleury a jater je větší. Existují také studie, které tvrdí, že ALK přesmyk a pacienti divokého typu jsou si podobní, pokud jde o relaps, přežití bez nemoci a celkové přežití; existují také studie ukazující, že přesmyk ALK zlepšuje celkové přežití u pacientů s NSCLC ve stádiu I-III.
Pokud jde o to, zda je přeskupení ALK NSCLC s větší pravděpodobností přeneseno do mozku, data jsou velmi variabilní. Studie zjistily, že 3% pacientů s mozkovými metastázami NSCLC může vidět ALK translokaci a 11% může vidět amplifikaci. Tato studie ukazuje, že počet kopií ALK genu v metastázách má tendenci se zvyšovat, což může být způsobeno selektivní výhodou ALK translokačních nádorových buněk během metastázování.
Úloha krizotinibu v mozkových metastázách
Krizotinib společnosti Pfizer je inhibitor s malou molekulou schválený americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro progresi ALK přeskupení NSCLC zaměřenou na tyrosinkinázy ALK, MET a ROS. Inhibicí ALK a MET tyrosin kináz může krizotinib inhibovat fosforylaci tyrosinu aktivované ALK.
Řada studií zahrnujících srovnání krizotinibu se standardními režimy chemoterapie u pacientů s pokročilým progresivním ALK přeuspořádaným NSCLC ukázala, že první má lepší přežití bez progrese, účinnost nádoru a celkovou kvalitu života. Další studie ukázaly, že celková objektivní intrakraniální efektivní míra a míra kontroly onemocnění krizotinibu po 12 týdnech byla 18%, respektive 56%; medián doby intrakraniální progrese po aplikaci tohoto léku u dříve neléčených pacientů byl 7 měsíců. Kontrola intrakraniálních lézí po 12 týdnech byla blízká kontrole systémových lézí.
Celková účinnost a doba trvání kontroly u pacientů, kteří předtím podstoupili intrakraniální radioterapii, se zlepšila. Celková intrakraniální účinná míra byla 33%, míra kontroly onemocnění ve 12. týdnu byla 62% a střední doba do progrese byla 13.2 měsíce. Je důležité, aby u pacientů, kteří pokračují v užívání krizotinibu, došlo k progresi, ale jejich celková doba přežití je delší než u těch, kteří během progrese neužívali drogu.
Nedávno zahrnoval krizotinib jako první linii léčby fáze 3 studie 79 pacientů, kteří dříve podstoupili radioterapii mozkových metastáz, a zjistili, že medián doby intrakraniální progrese byl ekvivalentní skupině chemoterapie. Důležitým bodem této studie je, že všichni pacienti byli nejprve léčeni radioterapií a předchozí studie PROFILE ukázala, že radioterapie může zlepšit účinnost, a proto nadměrně zdůrazňoval intrakraniální účinek způsobený samotným krizotinibem.
Související znalosti o ALK přesmyku mozkové metastázy pocházejí z kazuistik a podskupinové analýzy klinických studií. Při analýze těchto údajů je důležité posoudit charakteristiky pacientů popsané v kazuistice, protože mnoho studií zahrnovalo různé případy bez rozdílu: symptomatické a asymptomatické metastázy, předléčba Několikanásobná léčba, jako je radioterapie, různé léky a různá následná opatření. Ve studii inhibitorů ALK druhé generace je také nutné rozlišovat, zda byl krizotinib použit již dříve.
Údaje naznačují, že intrakraniální účinnost krizotinibu se liší. Mnoho pacientů vykazuje částečnou až úplnou remisi extrakraniálních lézí, ale nádory CNS postupovaly, a proto musí podstoupit chemoterapii nebo zvážit u
drog druhé generace.
Přestože je krizotinib obecně účinný, většina pacientů s NSKLC s přeskupením ALK bude mít během léčby stále metastázy nebo progresi. První studie ukázaly, že CNS je hlavním místem selhání léčby během léčby krizotinibem u téměř poloviny pacientů. Nedávné studie ukázaly, že selhání léčby CNS je vidět u 70% pacientů! Je to způsobeno špatnou propustností krizotinibu pro CNS, ale také omezenou pasivní difúzí a aktivním čerpáním P-glykoproteinu.
Studie stanovila koncentraci léčiva v mozkomíšním moku během léčby krizotinibem u pacientů s ALK přeuspořádanými mozkovými metastázami rakoviny plic: 0.617 ng / ml, zatímco koncentrace v séru je 237 ng / ml. Vysvětlení progrese lézí na bázi CNS spočívá v tom, že proces metastáz je agresivnější než primární nádor nebo mutace v doméně vázající krizotinib.
Úloha inhibitorů ALK druhé generace v mozkových metastázách
Ceritinib společnosti Novartis je druhou generací ALK specifického inhibitoru tyrosinkinázy schváleného FDA a zaměřuje se také na IGF-1R, inzulinový receptor a ROS1. Prostřednictvím dalších cest ceritinib inhibuje autofosforylaci ALK a následnou cestu STAT3. Ve studii fáze 1 byla efektivní míra pacientů bez krizotinibu 62%. Z tohoto důvodu jsou vyvíjeny a prováděny dvě studie fáze 2.
Alectinib společnosti Roche již získal souhlas FDA pro svůj průlomový pokrok v léčbě. Studie zjistily, že u pacientů s ALK přeskupeným NSCLC, kteří nebyli léčeni krizotinibem, je efektivní míra alektinibu 93.5% (43/46 případů) a v současné době probíhá příslušná studie fáze 3.
Předklinické farmakologické studie již ukázaly, že alektinib má lepší propustnost pro CNS než krizotinib a koncentrace léčiva v CNS je 63-94% koncentrace v séru. Může to být proto, že alektinib se liší od krizotinibu a ceritinibu, glykoprotein P na něj nemá žádný účinek a nemůže být aktivně vylučován z nitrolebního prostředí.
Ve studii s pacienty rezistentními na krizotinib byly 21 ze 47 zahrnutých pacientů asymptomatické mozkové metastázy nebo pacienti s mozkovými metastázami, ale žádná léčba, 6 pacientů dosáhlo úplné remise po alektinibu, 5 Jeden pacient dosáhl částečné remise a osm pacientů mělo stabilní nádory.
V této studii podstoupilo 5 pacientů měření mozkomíšního moku a zjistilo se, že existuje lineární vztah mezi koncentrací nekonjugovaného léčiva v séru a mozkomíšním moku. Předpokládá se, že nejnižší koncentrace v mozkomíšním moku je 2.69 nmol / l, což přesahuje poloviční inhibiční koncentraci ALK inhibitorů, která byla uvedena dříve. Ve druhé fázi studie bylo 14 pacientů, kteří nedostávali krizotinib, léčeno alektinibem a 9 pacientů přežilo bez progrese po dobu více než 12 měsíců.
Další průlomová léčba schválená FDA, brigatinib společnosti ARIAD Pharmaceuticals nejen inhibuje ALK, ale také cílí na EGFR a ROS1. Studie na léku zjistila, že 16 z pacientů rezistentních na krizotinib mělo již při zahájení léčby nitrolební metastázy a 4 z těchto 5 pacientů vykazovali po užití léku zobrazovací metody. efektivní.
Existuje několik studií o aktivitě CNS inhibitorů tyrosinkinázy první a druhé generace, ale existují multicentrické randomizované studie fáze 3.
Role ALK inhibitorů v pialové metastáze
Existuje několik studií o pial meningeálních metastázách v lézích ALK přesmyku kvůli špatné celkové prognóze a obtížnosti kvantifikace terapeutického účinku. Někteří lidé studovali 125 případů páteřních meningeálních metastáz NSCLC a zjistili, že celkové přežití po radioterapii celého mozku (WBRT) se nezlepšilo, ale doba přežití po subarachnoidní chemoterapii byla delší.
V retrospektivní analýze 149 případů NSCLC pial meningeálních metastáz se zlepšilo celkové přežití pacientů po subarachnoidální chemoterapii, inhibitorech EGFR a WBRT. Existuje také několik zpráv o případech, které ukazují, že u pacientů s ALK přeuspořádanými pianími meningeálními metastázami se zlepšily intrakraniální léze u pacientů s krizotinibem a subarachnoidální aplikací methotrexátu. Ale údajů je málo a nelze učinit žádný závěr.
Úloha dalších léků druhé generace v pial meningeálních metastázách zatím není přesvědčivá, ale nejúčinnější se jeví v současné době používaný intrakraniální chemoterapeutický režim plus inhibitory alektinibu nebo tyrosinkinázy.
Protiútok proti rezistenci inhibitoru tyrosinkinázy
U mnoha pacientů s krizotinibem se vyvinula získaná rezistence a mnoho z nich se objevilo v CNS. Pokus o zvýšení intrakraniálního účinku krizotinibu je zvyšování dávky. V některých kazuistikách byla jednorázová dávka krizotinibu zvýšena z 250 mg na 1000 600 mg ve standardním režimu; některé byly kombinovány s jinými léky při zvýšení krizotinibu na XNUMX mg.
Při zvyšování dávky se účinek do určité míry zlepšil; vysvětlením toho je, že krizotinib má velkou dávku a kombinace léků zvyšuje účinnost nádorů přesmyku ALK u jiných léků.
Současné inhibitory ALK druhé generace seritinib, alectinib a brigatinib mají maximální efektivní míru 58-70%. Studie ukázaly, že určité mutace, díky nimž jsou tyrosinkinázové inhibitory druhé generace rezistentní, mohou být zaměřeny na jiné inhibitory tyrosinkinázy.
Existují důkazy, že fúze EML4-ALK souvisí s Hsp90, který hraje důležitou roli v růstu mnoha typů nádorů. ALK přesmyk NSCLC buňky, jako je ganetespib, AUY922, retispamycin, IPI-504 a další léky, mohou způsobit apoptózu a regresi nádoru degradací ALK fúzního proteinu.
Kombinovaná léčba krizotinibem plus IPI-504 již může dosáhnout velmi vzrušujícího efektu regrese nádoru. Kromě toho nádorové buňky rezistentní na krizotinib také vykazovaly trvalou citlivost na inhibitory Hsp90. V současné době existují související fáze 1 a fáze 2 zkoušky.
K překonání rezistence krizotinibu existují také plány pro downstream nebo jiné aktivační cesty. Například existují související studie mTOR, PI3K, IGF-1R atd. Očekává se, že technologie sekvenování příští generace vyvine další protidrogové technologie a další experimenty proti cyklin-dependentním kinázám, aurora kinázám a epigenetickým regulátorům.
Upravte inhibitory ALK, abyste zlepšili jejich propustnost nebo aktivitu CNS
Inhibitory ALK druhé generace s jedinečnými vlastnostmi mohou procházet hematoencefalickou bariérou, čímž selektivně řeší problém zvyšování dávky v CNS. V myším modelu je permeabilita X-396 v mozku ekvivalentní krizotinibu, X-396 může teoreticky dosáhnout více než čtyřnásobku poloviční inhibiční koncentrace v mozkomíšním moku a koncentrace krizotinibu v mozkomíšním moku je Je to polovina poloviční inhibiční koncentrace! Zvýšená účinnost X-396 může být kombinována s vodíkovými ionty a zvýšeným intrakraniálním účinkem při stejné koncentraci v kombinaci s ALK.
X-396 v současné době prochází klinickými zkouškami k posouzení, zda je klinicky účinný. Struktura jiných léků druhé generace je podobná struktuře X-396 a také se zvýšil poměr koncentrací léků v mozkomíšním moku v plazmě, což bude mít lepší účinek na intrakraniální nádory.
Teoreticky existují způsoby, jak zvýšit propustnost CNS snížením molekulárního objemu, zvýšením jeho rozpustnosti v tucích a jeho úpravou, aby se zabránilo vazbě na běžné efluxní proteiny na hematoencefalické bariéře. Alectinib má silnou propustnost CNS kvůli špatné vazbě na P glykoprotein. Další inhibitor ALK druhé generace PF-06463922 je navržen tak, aby zabránil jeho odtoku na hematoencefalickou bariéru a povrchu nádoru a konkrétně zvyšoval propustnost pro CNS a nádor. Princip je
ke snížení molekulové hmotnosti, zvýšení rozpustnosti tuků, změněn počet vodíkových vazeb.
Regulujte hematoencefalickou bariéru pro zvýšení propustnosti
Dalším řešením ke zvýšení koncentrace mozkomíšního moku léčiva je zvýšení propustnosti hematoencefalické bariéry. Jak již bylo zmíněno dříve, hematoencefalická bariéra má pasivní a aktivní roli: P glykoprotein je hlavním faktorem, který aktivně odstraňuje látky. Jedním z řešení je tedy inhibice vazby glykoproteinu P na léčivo.
V myším modelu může přidání elacridaru zvýšit intrakraniální koncentraci krizotinibu až 70krát po 24 hodinách a plazmatická koncentrace je normální, což může být způsobeno nasycením intrakraniální absorpce. Vzhledem k tomu, že kombinovaný účinek léků je dobrý, je třeba zvážit pokusy na lidech a studii je třeba věnovat pozornost v kombinaci s ceritinibem a jinými léky.
Další směr výzkumu se zaměřuje na vazoaktivní kinin, jako je aplikace analogů kininu k regulaci hematoencefalické bariéry prostaglandiny a oxidem dusnatým. Pokusy na zvířatech ukázaly, že tento režim může zvýšit příjem léčiva do CNS a zvýšit celkové přežití. Vasoaktivní kinin v kombinaci s inhibitory ALK může zvýšit nitrolební těleso a lze jej kvantitativně studovat pomocí odběru mozkomíšního moku nebo klinické prognózy.
Úprava mikroprostředí nádoru
Podstatné důkazy ukázaly, že metastatické nádorové buňky pravděpodobněji napadají abnormální mikroprostředí, jako jsou krevní cévy, lymfatické cévy a extracelulární matrix. Toto abnormální mikroprostředí zvyšuje progresi nádoru, metastázy a rezistenci na léčbu, což je zvláště důležité u mutací vedoucích k většímu počtu metastáz.
Jedna teorie je, že normalizace fyziologického stavu zdravé tkáně může zlepšit prognózu pacienta. Jedním z hlavních cílů normalizace je vypořádat se s narušenou vaskulární strukturou. Vaskulární perfúze těchto krevních cév je snížena, což snižuje účinek léku na cílovou tkáň a způsobuje lokální hypoxii. Hypoxie nejen zvyšuje progresi a metastázy nádoru, ale je také známkou invazivity nádoru a snižuje účinky léčby závislé na kyslíku, jako je radioterapie.
Inhibitory VEGF byly použity ke snížení neuspořádané angiogeneze a obnovení vaskulárního mikroprostředí. V modelu myšího glioblastomu snižuje inhibitor VEGF bevacizumab hypoxii a zvyšuje účinek radioterapie. Tento typ přínosu lze také pozorovat při léčbě cytotoxicity, když jsou krevní cévy normalizovány, ale nebyly provedeny žádné studie týkající se kombinace inhibitorů ALK a VEGF.
ALK přeuspořádává roli radioterapie středního mozku NSCLC
Věk pacientů s nádory přesmyku ALK je relativně nízký, což je jeden z klíčových problémů, které je třeba vzít v úvahu při léčbě intrakraniálních lézí, protože mnoho pacientů stále pracuje, má malé děti a musí se starat o své rodiny. To vyžaduje ochranu kognitivních funkcí, zejména důležitých kognitivních funkcí.
S objevem inhibitorů ALK byla očekávaná doba přežití u těchto pacientů vypočítána na roky a měla by být dána přednost dlouhodobé kontrole s minimálními dlouhodobými vedlejšími účinky. Pacienti s ALK přeskupeným NSCLC mají prodloužené přežití, i když mají mozkové metastázy, což mění účel léčby od jednoduchého paliativního k udržení kvality života a kognitivních funkcí pacientů.
Vzhledem k prodloužené době přežití se pacientům s menšími metastázami důrazně doporučuje zvážit stereotaktickou radiochirurgii, protože WBRT zničí formování paměti a vyvolání informací. Difúzní mozkové metastázy však stále vyžadují WBRT, což může být příležitost využít poškozenou hematoencefalickou bariéru a současně aplikovat cílené léky ke zvýšení koncentrace mozkomíšního moku.
Existuje jen málo údajů o vedlejších účincích krizotinibu v kombinaci s radioterapií. Pacienti, kteří dostávají krizotinib pro intrakraniální léze, proto musí před radioterapií přestat s léčbou alespoň 1 den. U některých pacientů byl krizotinib znovu použit po radioterapii v mozku a bylo zjištěno, že krizotinib je stále účinný pro extrakraniální léze po radioterapii, což je také v souladu s nízkou propustností CNS pro léky před radioterapií.
Studie uvádějí, že pacienti s ALK přeskupením mozkových metastáz mají po radioterapii významně delší dobu přežití než pacienti s ALK divokého typu. To může být způsobeno zvýšenou propustností hematoencefalické bariéry a sníženou expresí P-glykoproteinu během několika týdnů po radioterapii. Navzdory zvýšenému riziku nežádoucích účinků kombinované léčby je snazší provádět studie kombinované léčby s menším počtem vedlejších účinků inhibitorů ALK a na zvýšenou propustnost po radioterapii lze znovu zaměřit.
Je třeba zdůraznit sled cílené terapie a radioterapie. Různé související studie ukázaly, že ALK inhibitory mohou těžit z pokračující aplikace, ale neexistuje srovnání různých ALK inhibitorů. Studie prokázaly, že použití krizotinibu po WBRT může také zlepšit kontrolu intrakraniálních lézí. Závěrem lze říci, že údaje naznačují, že inhibitory ALK lze doporučit po radioterapii a mohou zlepšit účinnost léku.
Pokyny a budoucí směry
V případě pokroku nebo metastázování do mozku je třeba zvážit multidisciplinární diskuse zahrnující onkologii, radioterapii, neurochirurgii atd. Národní síť pro komplexní léčbu rakoviny doporučuje, aby pacienti s asymptomatickými mozkovými metastázami museli užívat samotný krizotinib. Pro progresi intrakraniálních lézí je třeba zvážit SRS nebo WBRT, pokud se objeví příznaky, následovaná aplikací ALK inhibitorů. Pokud lze lézi léčit pomocí SRS, je třeba zvážit vyloučení radioterapie celého mozku, aby nedošlo k ovlivnění kognitivních funkcí.
Pokyny doporučují, aby krizotinib nebo ceritinib mohly být stále používány u pacientů s asymptomatickou progresí. Kazuistiky naznačují, že doba přežití bez progrese kolísá mezi krizotinibem a radioterapií po radioterapii. Účinnost inhibitorů ALK druhé generace by měla povzbudit lékaře, aby tyto léky užívali s progresí onemocnění ke zlepšení intrakraniální léčby.
Vzhledem k vysoké pravděpodobnosti intrakraniálního relapsu při aplikaci ALK inhibitorů jsou po radioterapii nutná častá MRI vyšetření k posouzení progrese metastáz. U metastáz léčených WBRT se doporučuje provádět MRI každé 3 měsíce. Samozřejmě z toho budou těžit přestavby ALK.
Pokud dojde k dalšímu zhoršení metastáz, měl by lékař změnit použitý inhibitor ALK a pokud se objeví příznaky, měly by být znovu vyzařovány; z hlediska poměru rizika a prospěchu stále dávají přednost nové léčbě. U ALK přeskupených intrakraniálních lézí se zdá být nejlepší volbou kombinace pemetrexedu, pokud postupuje radioterapie plus inhibitory ALK.
Modifikace ALK cílených inhibitorů k překonání běžné rezistence na léky, zvýšení její propustnosti pro CNS a zlepšení její vazebné síly a účinku po dosažení cíle, stále více výzkumu v tomto ohledu. V blízké budoucnosti bude koncentrace těchto léků v CNS vyšší a lze je aplikovat postupně, když se objeví intrakraniální rezistence na léky.
S nárůstem dostupných technik testování DNA může být pacientům doporučeno opakovat biopsie, aby bylo možné posoudit mechanismus rezistence na léky, jak postupují, což povede k klinické aplikaci účinnějších inhibitorů tyrosinkinázy.
Proč investovat do čističky vzduchu?
Rychlost mozkových metastáz u všech druhů rakoviny se zvyšuje. Jedním z programů pro zvýšení účinnosti je vytvoření článku o genetických abnormalitách konkrétních druhů rakoviny, jako je přeskupení ALK. U pacientů w
S ALK přeuspořádaným karcinomem plic se krizotinib ukázal být lepší než standardní chemoterapie, ale jeho kontrola intrakraniálních lézí stále není ideální. Tento problém a vznik mutací souvisejících s účinky krizotinibu způsobily vznik mnoha anti-ALK látek druhé generace, které působí na různé cesty nebo zvyšují propustnost hematoencefalické bariéry.
U přípravků anti-ALK druhé generace, jako je ceritinib, ačkoli P glykoprotein je stále částečně pumpuje, prokázal podstatnou kontrolu nad intrakraniálními lézemi. Intrakraniální účinek závisí na účinnosti léku a prostupnosti hematoencefalické bariéry může mít i další nevysvětlitelné faktory.
Vzhledem k tomu, že léky zaměřené na ALK jsou relativně nové, stále existuje malý výzkum kombinace tohoto léku a radioterapie v případě mozkových metastáz, ale je to také jeden z důležitých a potenciálně účinných programů v kombinované terapii. Závěrem bylo objasněno, že pacienti s ALK přesmykem NSCLC mohou aktivně přežít déle po přínosu z nových cílených léků.
Pokud jde o poznání a funkci metastatických lézí CNS, je zapotřebí dalšího výzkumu nových možností léčby, aby se vyřešily problémy kvality života a funkční prognózy. Je také naléhavě nutné studovat mechanismy rezistence na léky. První věc, na které samozřejmě záleží, je, že by lékaři měli posílit studium pacientů s mozkovými metastázami, aby objasnili optimální dobu pro aplikaci inhibitorů tyrosinkinázy první a druhé generace u pacientů s NSCLC a také optimální dobu pro mozek radioterapie.
