Rakovina jater
Rakovina jater je v současnosti pátou nejčastější příčinou úmrtí souvisejících s rakovinou na světě. Současným lékem systémové léčby první linie je především sorafenib, ale obvykle pouze prodlužuje celkové přežití na 3 měsíce a má závažné nežádoucí účinky.
V roce 2010 byla imunoterapie poprvé úspěšná u melanomu. Od té doby se zaměřil na imunosupresivní molekulu PD-1, programovaný buněčný smrtící ligand 1 (PD-L1) a cytotoxický T lymfocyt spojený s antigenem 4 (CTLA-4). Monoklonální protilátky byly schváleny pro zařazení do seznamu za sebou, prostřednictvím pevnosti různých solidních nádorů a přináší obrovské výhody přežití pacientům s pokročilou rakovinou, včetně hepatocelulárního karcinomu.
Například data z inhibitorů imunitního kontrolního bodu stadia I / II pokročilého hepatocelulárního karcinomu ukazují, že míra trvalé objektivní odpovědi pro použití v první linii a v druhé linii je asi 20%. Rovněž probíhají klinické studie anti-PD-1 / anti-PD-L1 v kombinaci s jinými molekulami kontrolního bodu. Kromě inhibitorů imunitního kontrolního bodu vstoupily do studií fáze I / II také další strategie pro použití imunitního systému, včetně buněčné terapie buněk CAR-T buňkami a peptidových vakcín proti antigenům hepatocelulárního karcinomu. Níže systematicky provedeme inventuru pro každého.
Imunitní inhibitor kontrolního bodu
PD-1 a PD-L1 / PD-L2
Imunitní kontrolní body jsou povrchové molekuly T buněk, které mohou potlačit nebo stimulovat imunitní systém. Důležité je, že jsou odpovědné za udržování své vlastní tolerance a prevenci zbytečných nebo nadměrných imunitních odpovědí.
On September 22, 2017, based on a 214-person Phase 2 clinical trial Checkmate-040, the US FDA approved the PD-1 antibody Opdivo for patients with advanced rakovina jater kteří jsou odolní vůči NEXAVAR.
On November 9, 2018, the US FDA approved the imunoterapie drug pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) to treat patients with advanced liver cancer (hepatocellular carcinoma). It is suitable for patients with hepatocellular carcinoma who have previously been treated with too much Gemira (Sorafenib).
V současné době probíhá několik klinických studií s jinou imunoterapií anti-PD-1 / anti-PD-L1. (Keynote-240, NCT02702401 a Keynote-394, NCT03062358) jsou dvě klinické studie fáze III porovnávající keytrudu jako léčbu druhé linie u pacientů s pokročilým HCC s placebem.
Kromě toho je v současné době hodnoceno několik nových inhibitorů imunitního kontrolního bodu Tislelizumab (anti-PD-1), camrelizumab (anti-PD-1) a durvalumab (anti-PD-L1).
CTLA-4
CTLA-4 je homolog CD28 exprimovaný na aktivovaných T buňkách. Potlačuje aktivaci T buněk kompeticí o ligand B7-1's CD28, který přenáší imunostimulační signál, a naopak dodává inhibiční signál T buňkám.
tremelimumab (tisimumab) je jediná protilátka anti-CTLA-4 testovaná jako monoterapie nebo kombinovaná léčba při léčbě pokročilého HCC. Malá pilotní klinická studie s 20 pacienty s viremií s HCC souvisejícím s virem hepatitidy C (HCV) ukázala, že nejen částečná míra odpovědi protinádorové aktivity byla 17.6%, ale také vykázala antivirovou aktivitu a významnou virovou zátěž.
Další inhibiční kontrolní a imunitní kontrolní body
Kromě PD-1 / PD-L1 a CTLA-4 existují další inhibiční receptory, včetně T-buněčného imunoglobulinového mucinu 3 (TIM-3) a genu pro aktivaci lymfocytů 3 (LAG-3). Zkoušky kombinující léčbu anti-PD-1 / anti-PD-L1 s léky zaměřenými na TIM-3 (NCT03099109) a LAG-3 (NCT03005782 a NCT01968109) již probíhají.
Kombinovaná strategie imunoterapie pro pokročilý karcinom jater
Přestože míra odezvy při léčbě monoterapií inhibitory imunitního kontrolního bodu výrazně překročila míru odezvy sorafenibu, je celkově stále velmi nízká (<20%). Proto na klinice nadále zkoumáme strategie pro maximalizaci reakce pacienta. Například kombinace inhibitorů imunitního kontrolního bodu s jinými inhibitory kontrolního bodu, inhibitory kinázy s malou molekulou, další systémová a lokální léčba.
Studie fáze I / II s kombinací devarumabu (durvalumabu) a temlimumabu (tremelimumabu) pro pokročilý karcinom jater ukázala míru odpovědi 20% bez závažných nežádoucích účinků. V současné době je přijímána studie fáze III (NCT03298451) této kombinace pro léčbu první linie.
Zkoumá se také synergie mezi inhibitory imunitního kontrolního bodu a lokálními terapiemi (včetně ablace, radiační terapie a transarteriální chemoembolizace (TACE)). Nádory s nízkou mutační zátěží a méně novými antigeny jsou obecně méně imunogenní a nemají žádnou/nízkou odpověď (nebo primární rezistenci) na inhibitory kontrolních bodů. Lokální léčba a radiační terapie vyvolávají zánět a produkují nové antigeny, které se uvolňují do krevního řečiště. Proto se očekává, že kombinace inhibitorů kontrolních bodů a lokální terapie zvýší citlivost na inhibitory kontrolních bodů.
V předběžné studii s 32 pacienty byl použit temlimumab (tremelimumab) v kombinaci s radiofrekvenční ablací nebo TACE. Částečné reakce jsou pozorovány až u 25% pacientů.
Lékařské oddělení Global Oncologist Network uvádí v následující tabulce aktuální klinické studie monoterapie inhibitorem imunoterapie a kombinované léčby v následující tabulce. Ti, kteří se chtějí zúčastnit, mohou zavolat na lékařské oddělení k předběžnému vyhodnocení.
Terapie imunitními buňkami
CAR-T BUNĚČNÁ TERAPIE
T cells engineered with chimeric antigen receptors (CAR) gain the ability to recognize certain antigens, which allows specific cells (including nádor cells) to be targeted. CAR-T-based therapy has successfully treated CD19-positive hematological malignancies, which paved the way for its application in solid tumors. In HCC, Glypican-3 (GPC3) is most commonly used as a target for CAR-T therapy and has significant antitumor activity both in vitro and in vivo. Second, alpha-fetoprotein (AFP), which is usually overexpressed in HCC, is also used as a target and has a potent anti-tumor response. There are currently at least 10 phase I / II clinical trials (almost all conducted in China) to study the application of CAR-T cells in advanced HCC.
NK buněčná terapie
NK (natural killer cell, NK) je imunitní buňka s nejsilnějším protirakovinovým účinkem. Nejmocnějším místem je, že může přímo a rychle odcizit cizí tělesa (virové a bakteriální infekce) bez procesu prezentace antigenu a bez hlášení dalších lidí. Buňky, rakovinné buňky, senescentní buňky atd.)
NK buňky, jako „Molekulární hlídka“, hlídají v krevním řečišti. Jakmile najdou cizí buňky nebo mutantní buňky, které ztratily svoji sebeidentifikaci (nazývanou MHC), receptor NK buňky okamžitě vyšle signál a spěchá na membránu cílové buňky. To znamená, že buňky NK musí být v první linii bitvy. Uvolňuje toxické částice, rychle rozpouští cílové buňky a do 5 minut způsobí smrt rakovinných buněk.
Je třeba poznamenat, že NK buňky, jako základní část imunitního systému, jsou nejcennějšími přirozenými imunitními buňkami v lidském těle, ale v lidské periferní krvi jsou velmi vzácné a představují pouze 5% - 10% lymfocytů. Buňky tvoří 30–50% lymfocytů v játrech lidských jater. Ve srovnání s cirkulujícími NK buňkami mají NK buňky v játrech jedinečné fenotypové vlastnosti a funkční vlastnosti, které vykazují vyšší cytotoxicitu pro nádorové buňky. Během výskytu rakoviny jater je snížen podíl NK buněk a funkce produkce cytokinů (interferon-y) a cytotoxická aktivita. Proto terapie, které reaktivují NK buňky a používají je k napadení nádorů vč
ude chemoimunoterapie a adoptivní transplantace NK buněk. V současné době probíhá 7 klinických studií fáze I / II zkoumajících imunoterapii na bázi NK buněk u pacientů s HCC, z nichž většina přijímá adoptivní přenos autologních nebo alogenních NK buněk.
Peptidová vakcína
Cancer peptide vaccine is the same as CAR-T cell immunotherapy. The most studied peptide vaccine for hepatocellular carcinoma is GPC3, because it is overexpressed in up to 80% of liver cancers (including early tumors), but not in normal tissues. It is very specific Target. In addition, its expression is associated with a poor prognosis.
Předběžná studie fáze I u 33 pacientů s pokročilým HCC s použitím peptidové vakcíny GPC3 ukázala, že vakcína byla dobře tolerována, 1 pacient měl částečnou remisi (3%) a 19 pacientů mělo stabilní onemocnění po 2 měsících (58%). U devadesáti procent pacientů se rozvinula cytotoxická odpověď T lymfocytů po indukci specifickou vakcínou GPC3, která byla spojena s celkovým přežitím. Kombinované použití peptidové vakcíny GPC3 a jiných terapií je v současné době dále zkoumáno.
Slova pro pacienty s rakovinou jater
Vstoupili jsme do nové éry v léčbě hepatocelulárního karcinomu, ve které se strategie založené na inhibitorech imunitního kontrolního bodu brzy stanou základem, ať už jako monoterapie nebo v kombinaci s dalšími inhibitory kontrolních bodů a inhibitory kináz. Kromě toho nový výzkum a vývoj imunoterapie také přinesl více nadějí a možností léčby pokročilým pacientům. Protože existuje příliš mnoho klinických studií, není možné je v tomto článku představit jednu po druhé.
