Iovance Biotherapeutics první imunoterapie svého druhu byla schválena FDA. To znamená, že terapii T-buněk, která změnila způsob léčby některých typů rakoviny krve, lze nyní použít přímo na solidní nádory.
Lék je první personalizovaná léčba lymfocyty infiltrujícími nádor (TIL), která se dostala na trh. Říká se mu Amtagvi nebo lifileucel. FDA v pátek urychlila schvalovací proces pro lidi s pokročilým melanomem, kteří již byli léčeni inhibitorem PD-1 nebo inhibitorem BRAF, pokud nádor má gen BRAF V600.
Katalogová cena léku je o něco vyšší než ceny současných CAR-T buněčných terapií, které pro osoby s rakovina krve stojí asi 500,000 XNUMX $ nebo méně. To proto, že Iovance si myslel, že Amtagvi má velkou hodnotu jako první lék schválený pro tento typ melanom po PD-1 a také se podívali na další léky, které byly podobné, řekl Vogt.
Stejně jako ostatní léčby CAR-T buňkami je přípravek Amtagvi vyroben z imunitních buněk, které byly odebrány konkrétním pacientům. K výrobě konečného produktu se použijí buňky TIL z pacientova odstraněného nádoru. Tyto buňky jsou pak pěstovány mimo tělo a poté injikovány zpět pacientovi.
Imunitní systém si sám vytváří TIL buňky, které dokážou najít unikátní markery na povrchu rakovinných buněk a bojovat s nimi. Amtagvi jednoduše dává tělu více těchto imunitních buněk, které bojují proti rakovině, protože vlastní imunitní buňky v průběhu času ztrácejí svou účinnost.
Před Amtagvi, Léčba CAR-T by mohla bojovat pouze s některými typy rakoviny krve. Je to proto, že solidní nádory nemají správné biomarkery buněčného povrchu, na které by se buňky CAR-T mohly zaměřit. Tento problém lze vyřešit léčbou TIL, protože buňky TIL jsou přirozeně nastaveny tak, aby nacházely biomarkery rakoviny.
V jednoramenné studii přípravek Amtagvi v nyní doporučeném rozmezí dávek zmenšil nádory u 31.5 % ze 73 pacientů, kteří již byli léčeni lékem proti PD-1. 43.5 % z těch, kteří odpověděli, bylo po 18.6 měsících sledování v remisi déle než rok.
Míra objektivní odpovědi byla stejná, a to 31.4 % v podpůrné souhrnné studii účinnosti, která sledovala 153 pacientů. Také 56.3 % respondentů mělo po roce stále odpovědi. Nová aktualizace souhrnné analýzy ukázala, že pacienti žili v průměru 13.9 měsíce a téměř polovina z nich byla po čtyřech letech stále naživu. Tato informace není součástí aktuálního štítku.
I když je Amtagvi velkým krokem vpřed, není dokonalé.
Za prvé, protože Amtagvi se vyrábí z buněk TIL z vlastního nádoru pacienta, nebude fungovat u lidí, kteří nemohou podstoupit operaci nebo kterým není odstraněno dostatečné množství nádorové tkáně.
Za druhé, lék je dodáván s varováním v rámečku o úmrtích spojených s léčbou, závažnou cytopenií, která trvá dlouhou dobu, závažnými infekcemi a poškozením srdce, plic a ledvin. To znamená, že lék lze koupit pouze v určitých léčebných centrech uvnitř nemocnic, kde jsou lidé ubytováni. Označení léku schválené FDA také říká, že pacienti musí být sledováni kvůli nežádoucím účinkům na jednotce intenzivní péče a mají přístup k odborníkům.
Vogt stále říkal, že varování Amtagvi v krabici je lepší než to, co se děje se současnými CAR-T. Například společnost Amtagvi není kontrolována bezpečnostním programem požadovaným FDA. Tento program se nazývá strategie hodnocení a zmírňování rizik. Také lék nemá žádné varování o syndromu uvolňování cytokinů nebo hemofagocytární lymfohistiocytóza, dva vedlejší účinky léčby CAR-T buňkami, které mohou být velmi nebezpečné a dokonce zabíjet.
Vogt řekl, že varování v rámečku bylo očekáváno a že lékaři už vědí, jaký lék je.
Jim Ziegler, marketingový šéf Iovance, ve výzvě uvedl, že společnost je na dobré cestě mít více než 50 center za zhruba 100 dní. Vzniklo již třicet center, která jsou připravena léčit pacienty, až se lék dostane do prodeje.
U řady terapií CAR-T došlo k problémům s dostupností, a to zejména během fáze uvedení na trh. "Máme dostatečnou kapacitu, protože tyto stránky zařazujeme kontrolovaným a disciplinovaným způsobem," řekl Ziegler o spuštění Amtagvi. Zařízení ve Philadelphii, kde společnost pracuje, a blízký smluvní výrobce mohou nakonec obsloužit „několik tisíc pacientů ročně,“ řekl Vogt.
WuXi STA, jednotka společnosti WuXi AppTec, v úterý v prohlášení uvedla, že její závod ve Filadelfii dostal od FDA povolení testovat a vyrábět Amtagvi.
Proces výroby amtagvi může trvat dlouho. Iovance si prozatím myslí, že průměrná doba potřebná k výrobě produktu – od okamžiku, kdy se nádor dostane do továrny, až po uvolnění hotového produktu – bude 34 dní. Nezapomeňte na čas potřebný k odeslání.
Někteří lidé mohou mít problém s dlouhou čekací dobou. Sdružená studie účinnosti léku se původně zabývala 189 pacienty, ale 33 nedostalo lék, protože osm pacientů nedostalo produkt nebo se jejich onemocnění zhoršilo nebo zemřelo.
Pacienti také musí před a po podání přípravku Amtagvi projít řadou komplikovaných léčebných postupů. To se provádí buď proto, aby bylo tělo připraveno na injekci, nebo aby byly buňky zdravější nebo aby se vypořádaly s vedlejšími účinky. Pacienti také musí zůstat do dvou hodin od léčebného centra po dobu „několika týdnů“, aby sledovali vedlejší účinky. Tyto kroky budou stát více peněz a ztíží situaci pacientům.
Plátci řekli, že se jim líbí nabídka hodnoty pro Amtagvi, i když to stojí hodně, řekl Ziegler. Z toho, o čem Iovance dosud hovořila s plátci, si společnost myslí, že získá pokrytí podobné současným terapiím CAR-T, s potřebou předchozího povolení, řekl.
FDA schválila Amtagvi rychlejším procesem kontroly. Iovance také provádí studii fáze 3 s kódovým názvem TILVANCE-301, aby se ujistil, že lék funguje v reálném světě. Studie srovnává přípravek Amtagvi s Keytrudou, inhibitorem PD-1 od společnosti Merck & Co., se samotnou Keytrudou u lidí s melanomem, kteří dosud nebyli léčeni.
Cesta k odstranění Amtagviho ikony byla dlouhá a obtížná. Iovance plánovala podat žádost v roce 2020, ale musela změnit své plány, když FDA vyjádřila obavy ohledně testů, které použila, aby zjistila, jak účinná je každá dávka terapie. S pomocí testu byla společnost schopna rychle v květnu 2023 získat schválení FDA. FDA však poté prodloužila svou kontrolu, protože agentura neměla dostatek zdrojů.
Během zpoždění Vogt dočasně převzal funkci generálního ředitele po Marii Fardis, Ph.D., která byla ve vedení již dříve. Kapitán stáje nebyl vybrán.
Iovance také pracuje na léčbě TIL s názvem LN-145, která je testována ve fázi 2 pro nemalobuněčné rakovina plic po PD-1. Iovance loni uvedl, že důležitý proces IOV-LUN-202 by také mohl urychlit proces schvalování.
Amtagvi se vyrábí využitím imunitních buněk od každého pacienta, podobně jako současná léčba CAR-T buňkami. Konečný produkt je vytvořen odběrem TIL buněk pacienta z části jeho chirurgicky odstraněného nádoru, jejich expanzí ven a poté opětovným zavedením do těla pacienta.
Imunitní systém produkuje buňky TIL, které mohou identifikovat určité markery na rakovinných buňkách a zahájit imunitní odpověď. Amtagvi doplňuje tělo imunitními buňkami bojujícími proti rakovině, protože přirozeně produkované buňky s věkem slábnou.
Před Amtagvi byly terapie CAR-T omezeny na řešení určitých typů rakoviny krve kvůli absenci vhodných indikátorů buněčného povrchu u pevných nádorů, na které by se buňky CAR-T mohly zaměřit. Terapie TIL řeší problém využitím TIL buněk, které jsou neodmyslitelně naprogramovány tak, aby rozpoznávaly rakovinné biomarkery.
Přípravek Amtagvi podávaný ve schváleném dávkovacím rozmezí v jednoramenné studii vedl ke snížení nádoru u 31.5 % ze 73 pacientů, kteří byli předtím vystaveni léčbě anti-PD-1. Po 18.6 měsících zůstalo 43.5 % účastníků, kteří na léčbu reagovali, v remisi déle než rok.
Údaje z vyšetření od 153 pacientů ukázaly srovnatelnou míru objektivní odpovědi 31.4 %. Navíc 56.3 % účastníků utrpělo dlouhodobé účinky po jednom roce. Nedávná aktualizace shromážděných údajů odhalila, že pacienti měli medián přežití 13.9 měsíce, přičemž téměř polovina pacientů stále přežívala po čtyřech letech, přestože nebyli uvedeni na současném štítku.
Amtagvi, i když je inovativní, není bezchybný.
Vzhledem k využití TIL buněk z pacientova nádoru nejsou jedinci, kteří nejsou schopni podstoupit operaci nebo nemají dostatek resekovaných nádorových tkání, způsobilí pro terapii Amtagvi.
Lék má v rámečku varování před úmrtími souvisejícími s léčbou, trvalou závažnou cytopenií, závažnou infekcí a poškozením srdce a ledvin. Lék je k dispozici výhradně ve specifických léčebných centrech v prostředí lůžkové nemocnice. Označení léku schválené FDA nařizuje pacientům, aby byli sledováni kvůli nežádoucím účinkům na jednotce intenzivní péče, a vyžaduje přítomnost specialistů.
Vogt tvrdil, že varování Amtagvi v krabici je zlepšením ve srovnání se současným scénářem se stávajícími CAR-T. Amtagvi není regulováno bezpečnostním programem nařízeným FDA, který se nazývá hodnocení rizik a opatření ke zmírnění. Lék nemá varování pro syndrom uvolnění cytokinů nebo hemofagocytární lymfohistiocytóza, což jsou vážné důsledky terapie CAR-T buňkami.
Vogt uvedl, že varování v rámečku bylo očekáváno a že lékaři jsou již obeznámeni s vlastnostmi léku.
Jak uvedl obchodní šéf Iovance Jim Ziegler, společnost Iovance získala 30 určených zařízení připravených k léčbě pacientů po vydání léku s plány na rozšíření na více než 50 center během přibližně 100 dnů.
Několik terapií CAR-T se potýkalo s nedostatkem dodávek, zejména během prvního zavedení. Ziegler uvedl, že pro spuštění Amtagvi je dostatečná kapacita, protože tyto stránky postupně přidávají regulovaným a metodickým způsobem. Vogt uvedl, že vlastní zařízení společnosti ve Philadelphii a sousední smluvní výrobce mají kapacitu nakonec léčit několik tisíc pacientů ročně.
V úterý WuXi STA, dceřiná společnost WuXi AppTec, oznámila, že její zařízení ve Filadelfii bylo schváleno FDA k provádění analytického testování a výroby Amtagvi.
Amtagvi může mít zdlouhavý výrobní proces. Společnost Iovance předpokládá, že průměrná doba trvání výrobního procesu, od příjezdu nádoru do výrobního zařízení po uvolnění konečného produktu, bude 34 dní. Kromě času na odeslání.
Pro některé pacienty mohou být problémem delší čekací doby. Kombinovaná analýza účinnosti léku zpočátku zahrnovala 189 pacientů, avšak 33 nedostalo lék kvůli příčinám, jako je selhání výroby produktu u osmi pacientů a progrese onemocnění nebo úmrtí u 11 pacientů.
Pacienti dostávají složitou léčbu před a po podání přípravku Amtagvi, aby se tělo připravilo na infuzi, zvýšila se životaschopnost buněk nebo se zvládly vedlejší účinky. Pacienti musí zůstat v okruhu dvou hodin od léčebného centra po dobu „několika týdnů“, aby zkontrolovali nežádoucí účinky. Tyto postupy budou mít za následek dodatečné výdaje a fyzické potíže pro pacienty.
Ziegler uvedl, že plátci uznali hodnotovou nabídku společnosti Amtagvi navzdory jejím vysokým nákladům. Společnost Iovance předpokládá zajištění pokrytí srovnatelného se stávajícími terapiemi CAR-T s potřebou předchozího povolení na základě rozhovorů s plátci.
Amtagvi byl schválen FDA pomocí rychlého schvalovacího postupu. Společnost Iovance nyní dokončuje studii fáze 3 s názvem TILVANCE-301, která má ověřit terapeutickou účinnost léku. Studie srovnává kombinaci přípravku Amtagvi s PD-1 inhibitorem Keytruda společnosti Merck & Co. s použitím samotného přípravku Keytruda u neléčených pacientů s melanomem.
Schvalovací proces společnosti Amtagvi byl náročný a náročný. Společnost Iovance plánovala předložit soubor v roce 2020, ale odložila jej kvůli dotazům FDA ohledně testů používaných k měření účinnosti každé terapeutické dávky. V květnu 2023 společnost úspěšně překonala překážku testu a její žádost byla přijata FDA k prioritnímu přezkoumání. FDA rozšířil svůj přezkum kvůli omezení zdrojů v agentuře.
Vogt převzal roli prozatímního generálního ředitele v roce 2021 a během zpoždění nahradil předchozí generální ředitelku Marii Fardis, Ph.D. Nebyl jmenován žádný stálý kormidelník.
Iovance vyvíjí terapii TIL s názvem LN-145, která prochází fází 2 klinické testy pro post-PD-1 nemalobuněčný karcinom plic, kromě přípravku Amtagvi. V loňském roce společnost Iovance uvedla, že klíčová zkouška IOV-LUN-202 by mohla vést k urychlenému schválení.
