Studie chimérických antigenních receptorových T lymfocytů (CAR-T) v léčbě relabujícího a refrakterního non-Hodgkinského lymfomu

Detailní popis:

Jedná se o jednocentrovou, jednoramennou, otevřenou studii. Po splnění kritérií způsobilosti a zařazení do studie podstoupí pacienti leukaferézu za účelem odběru autologních lymfocytů. Jakmile jsou buňky vyrobeny, pacienti poté přistoupí k lymfodepleční chemoterapii s cyklofosfamidem a fludarabinem po dobu 1-2 po sobě jdoucích dnů s následnou infuzí CAR T-buněk v cílové dávce 3-10x105 buněk/kg.

Kritéria

Kritéria pro zařazení:

1. CD19-pozitivní non-Hodgkinův lymfom potvrzeno cytologií nebo histologií podle kritérií WHO2016:
   1. Difuzní velkobuněčný B-lymfom: včetně nespecifikovaného (DLBCL, NOS), DLBCL souvisejícího s chronickým zánětem, primární kožní DLBCL (typ nohy), EBV-pozitivní DLBCL (NOS); a B-buněčný lymfom vysokého stupně (včetně B-buněčného lymfomu vysokého stupně, NOS a B-buněčný lymfom vysokého stupně s přeuspořádáním MYC a BCL2 a/nebo BCL6); a primární mediastinální velkobuněčný B-lymfom; a B-buněčný lymfom histiocytózy bohaté na T-buňky; a transformovaný DLBCL (jako je folikulární lymfom, chronická lymfocytární leukémie/malý B-lymfocytární lymfom transformovaný DLBCL); pacientů s výše uvedeným nádor typy byly léčeny alespoň léky první a druhé linie a mají stabilní onemocnění po dobu ≤ 12 měsíců, nebo když je nejlepší progrese onemocnění po účinnosti; nebo progrese nebo relaps onemocnění po autologní transplantaci kmenových buněk ≤ 12 měsíců;
   2. Podle kritérií WHO2016 cytologie nebo histologie potvrdila CD19 pozitivní: folikulární buňka lymfom. Pacienti s tímto typem nádoru byli léčeni alespoň třetí linií léčby a během 2 let po léčbě třetí linie nebo déle došlo k recidivě nebo progresi onemocnění. V současné době progrese onemocnění, stabilní onemocnění nebo částečná remise;
   3. Podle WHO2016 standardní cytologie nebo histologie potvrdila CD19 pozitivní: lymfom z plášťových buněk. Takoví pacienti nebyli vyléčeni nebo relabovali po alespoň tříliniové léčbě a nejsou vhodní pro transplantaci kmenových buněk nebo relaps po transplantaci kmenových buněk;
2. Věk ≥18 let (včetně prahu);
3. Podle verze Luganských kritérií z roku 2014 existuje alespoň jedna dvourozměrná měřitelná léze jako základ hodnocení: pro intranodální léze je definována jako: dlouhý průměr >1.5 cm; u extranodálních lézí by měl být dlouhý průměr > 1.0 cm;
4. Východní kooperativní onkologická skupina skóre stavu aktivity ECOG skóre 0-2;
5. Lze zajistit žilní přístup potřebný pro odběr a je zde dostatek buněk odebraných nemobilizovanou aferézou pro produkci CAR-T buněk;
6. Funkce jater a ledvin, kardiopulmonální funkce splňují následující požadavky:
   • Sérový kreatinin ≤ 2.0 x ULN;
   • Ejekční frakce levé komory ≥ 50 % a žádný zjevný perikardiální výpotek, žádné abnormální EKG;
   • Nasycení krve kyslíkem ≥92 % v nekyslíkovém stavu;
   • Celkový bilirubin v krvi ≤ 2.0 × ULN (kromě bez klinického významu);
   • ALT a AST<3.0xULN (s infiltrací jaterního tumoru<5.0xULN);
7. Umět porozumět a dobrovolně podepsat informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. podstoupená terapie CAR-T nebo jiná genově modifikovaná buněčná terapie před screeningem;
2. Přijatá protinádorová terapie (kromě systémové inhibice nebo stimulační terapie imunitním kontrolním bodem) během 2 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před screeningem. K zařazení jsou zapotřebí 3 poločasy (např. ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, agonista receptoru OX40, agonista receptoru 4-1BB atd.);
3. Ti, kteří podstoupili transplantaci hematopoetických kmenových buněk (ASCT) během 12 týdnů před aferézou, nebo kteří již dříve podstoupili alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT), nebo ti, kteří mají transplantaci pevných orgánů; imunosuprese je nutná do 2 týdnů před aferézou 2. a vyššího GVHD léku;
4. Pacienti s postižením síňového nebo ventrikulárního lymfomu nebo potřebují naléhavou léčbu kvůli nádorové mase, jako je střevní obstrukce nebo komprese cév;
5. byli očkováni živou atenuovanou vakcínou během 6 týdnů před vyléčením lepry;
6. Cévní mozková příhoda nebo epilepsie se vyskytly během 6 měsíců před podepsáním ICF;
7. Anamnéza infarktu myokardu, srdečního bypassu nebo stentu, nestabilní anginy pectoris nebo jiného klinicky významného srdečního onemocnění během 12 měsíců před podepsáním ICF;
8. Aktivní nebo nekontrolovaná autoimunitní onemocnění (jako je Crohnova choroba, revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes), kromě těch, které nevyžadují systémovou léčbu;
9. zhoubné nádory jiné než non-Hodgkinský lymfom během 5 let před screeningem, s výjimkou adekvátně léčeného karcinomu děložního čípku in situ, bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, lokalizovaného karcinomu prostaty po radikální resekci, Duktální karcinoma in situ;
10. Nekontrolovatelná infekce do 1 týdne před screeningem;
11. Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo jádrová protilátka hepatitidy B (HBcAb) a detekce titru DNA viru hepatitidy B (HBV) periferní krve je vyšší než normální referenční rozmezí; nebo pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) a test titru RNA viru hepatitidy C (HCV) v periferní krvi je vyšší než normální referenční rozmezí; nebo pozitivní na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV); nebo pozitivní test na syfilis; DNA test na cytomegalovir (CMV) pozitivní;
12. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící; nebo ženy ve fertilním věku, které mají pozitivní těhotenský test během období screeningu; nebo pacienti mužského nebo ženského pohlaví, kteří nejsou ochotni používat antikoncepci od okamžiku podpisu formuláře informovaného souhlasu do 1 roku po obdržení infuze buněk CAR-T;
13. Jiní vyšetřovatelé považují účast ve studii za nevhodnou.