Liệu pháp miễn dịch sử dụng thuốc để giúp hệ thống miễn dịch của cơ thể nhận biết và tiêu diệt tế bào ung thư tốt hơn. Liệu pháp miễn dịch có thể được sử dụng để điều trị bệnh nhân ung thư đại trực tràng tiến triển.
Chất ức chế điểm kiểm tra miễn dịch
Một phần quan trọng của hệ thống miễn dịch là khả năng tự bảo vệ khỏi sự tấn công của các tế bào bình thường của cơ thể. Đối với điều này, nó sử dụng các protein "trạm kiểm soát" trên các tế bào miễn dịch, hoạt động giống như các công tắc cần được bật (hoặc tắt) để bắt đầu phản ứng miễn dịch.
Các tế bào ung thư đôi khi sử dụng các trạm kiểm soát này để ngăn hệ thống miễn dịch tấn công chúng. Tuy nhiên, các loại thuốc nhắm vào các trạm kiểm soát này có triển vọng lớn như các phương pháp điều trị ung thư.
Các loại thuốc được gọi là chất ức chế điểm kiểm soát có thể được sử dụng ở những người có tế bào ung thư đại trực tràng đã thử nghiệm dương tính với những thay đổi di truyền cụ thể, chẳng hạn như mức độ bất ổn định của tế bào vi mô (MSI-H) cao hoặc một trong những loại thay đổi di truyền sửa chữa không phù hợp (MMR).
Những loại thuốc này được sử dụng ở những người bị ung thư vẫn đang phát triển sau khi hóa trị. Chúng cũng có thể được sử dụng để điều trị cho những người bị ung thư không thể cắt bỏ bằng phẫu thuật, tái phát sau khi điều trị (tái phát) hoặc đã lan sang các bộ phận khác của cơ thể (di căn).
Thuốc điều trị miễn dịch được chấp thuận
Chất ức chế PD-1 đã được phê duyệt
Pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) và nivolumab (Nivolumab, Opdivo) là những loại thuốc nhắm vào PD-1, một loại protein trên các tế bào của hệ thống miễn dịch được gọi là tế bào T thường giúp ngăn chặn các tế bào này tấn công các tế bào khác trong cơ thể. Bằng cách ngăn chặn PD-1, những loại thuốc này có thể tăng cường phản ứng miễn dịch đối với tế bào ung thư.
Vào ngày 24 tháng 2017 năm 1, FDA Hoa Kỳ đã phê duyệt thuốc ức chế PD-15 pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) để điều trị cho bệnh nhân khối u rắn bằng kính hiển vi không ổn định cao (MSI-H) / khiếm khuyết sửa chữa không phù hợp (dMMR), các loại khối u bao gồm XNUMX các khối u ác tính khác nhau, bao gồm ung thư đại trực tràng, ung thư phổi tế bào nhỏ và ung thư cổ tử cung.
Vào ngày 2 tháng 2017 năm 12, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt nivolumab (Navumab, Opdivo) để điều trị fluorouracil, oxaliplatin và irinotecan. Microsatellite với độ không ổn định cao (MSI -H) Điều trị ung thư đại trực tràng di căn ở người lớn hoặc trẻ em (≥XNUMX tuổi) hoặc các khiếm khuyết sửa chữa không phù hợp (dMMR).
Chất ức chế CTLA-4 đã được phê duyệt
Ipilimumab (Yervoy) là một loại thuốc khác có thể tăng cường phản ứng miễn dịch. Nó không thể được sử dụng một mình. Nó cần được kết hợp với nivolumab, chất ngăn chặn CTLA-4, một loại protein khác trên tế bào T.
Trường hợp thành công của mCRC MSI-High (MSI-High) là việc sử dụng chung nivolumab và ipilimumab, được đánh giá trong nghiên cứu CheckMate142 giai đoạn II. Liệu pháp phối hợp cho thấy ORR (tỷ lệ đáp ứng khách quan) là 49%, và 5 trong số 119 bệnh nhân có CR (đáp ứng hoàn toàn) và 53 PR (đáp ứng một phần). Hầu hết bệnh nhân (n = 82) trước đó đã được dùng fluorouracil, oxaliplatin và irinotecan. Ở những bệnh nhân này, ORR là 46%, 3 CR và 35 PR.
Theo dữ liệu CheckMate-142, FDA đã phê duyệt sự kết hợp (Nivolumab + Ipilimumab) để điều trị cho bệnh nhân người lớn và bệnh nhi từ 12 tuổi trở lên, bao gồm cả bệnh nhân mCRC có MSI-H hoặc khuyết tật sửa chữa không phù hợp (dMMR), những bệnh nhân này tiến triển sau khi điều trị bằng fluorouracil, oxaliplatin và irinotecan.
Giải thích việc áp dụng MSI / dMMR trong điều trị đại trực tràng
MSI đề cập đến việc mất các gen sửa chữa không phù hợp gây ra bởi quá trình methyl hóa DNA hoặc đột biến gen, dẫn đến thay đổi độ dài của các chuỗi lặp lại của tế bào vi mô. Nghiên cứu cho thấy MSI-H là một dấu ấn sinh học quan trọng đối với các khối u thích hợp cho liệu pháp miễn dịch.
MSI là tính không ổn định của tế bào vi mô, MMR (sửa chữa không phù hợp) đề cập đến chức năng sửa chữa không phù hợp gen. Gen sửa chữa không phù hợp ở người (gen MMR) có thể biểu hiện protein sửa chữa không phù hợp tương ứng sau khi phiên mã và dịch mã. Nếu sự mất biểu hiện của bất kỳ protein MMR nào có thể gây ra các khiếm khuyết trong chức năng sửa chữa không phù hợp của tế bào, sự không phù hợp cơ sở trong quá trình sao chép DNA Việc mất chức năng sửa chữa dẫn đến tích tụ, dẫn đến sự bất ổn định của tế bào vi mô (MSI). Khoảng 15% trường hợp ung thư đại trực tràng là do con đường MSI gây ra.
PCR có thể được sử dụng để phát hiện độ dài của các vị trí vi vệ tinh (microsatellites là sự lặp lại song song của các chuỗi DNA ngắn trong bộ gen của sinh vật nhân chuẩn) trong DNA của tế bào khối u, sau đó so sánh với DNA của tế bào bình thường tương ứng. Với việc phổ biến và ứng dụng NGS (Trình tự thế hệ thứ hai), ngoài phương pháp phát hiện PCR và hóa mô miễn dịch truyền thống, trạng thái kính hiển vi cũng có thể được phát hiện trên nền tảng NGS. Để hiểu các tổ chức xét nghiệm di truyền NGS có thẩm quyền trong và ngoài nước, vui lòng tham khảo số 400-626-9916.
Ngoài ra, các mẫu vật khối u (bao gồm cả bệnh phẩm phẫu thuật và bệnh phẩm chọc dò) cũng có thể được sử dụng để phát hiện mô miễn dịch của bốn gen không khớp, bao gồm: MLH1, MSH2, MSH6 và PMS2. Miễn là thiếu bất kỳ protein nào trong số bốn protein này, khối u sẽ thuộc về dMMR, là một khiếm khuyết của chức năng sửa chữa không phù hợp. Nếu tất cả bốn protein được biểu hiện tích cực và khối u là pMMR, thì chức năng sửa chữa không phù hợp đã hoàn thành.
Kiểm tra di truyền Phân tích báo cáo MSI
Hình ảnh sau đây cho thấy một bệnh nhân từ Mạng lưới Bác sĩ Ung thư Toàn cầu, người được phát hiện có MSI-H sau khi xét nghiệm MSI bởi một công ty xét nghiệm di truyền trong nước (400-626-9916). Bệnh nhân này rất may mắn và phù hợp với liệu pháp miễn dịch.
Một bệnh nhân khác trên Mạng lưới bác sĩ ung thư toàn cầu đã được kiểm tra dương tính bởi gen Keruis của Hoa Kỳ (400-626-9916), và cả bốn loại protein đều dương tính (dương tính), có nghĩa là bệnh nhân bị pMMR và không phù hợp với Liệu pháp Miễn dịch đã được phê duyệt ở trên. .
Việc giải thích kết quả thử nghiệm cuối cùng có thể được chia thành MSS (độ ổn định của microsatellite), MSI-L (độ không ổn định thấp của microsatellite) và MSI-H (độ không ổn định cao của microsatellite). Nói chung, dMMR tương đương với MSI-H và pMMR tương đương với MSS và MSI-L.
Thận trọng khi sử dụng chất ức chế PD-1
- Những loại thuốc này được truyền vào tĩnh mạch (IV) cứ sau 2 hoặc 3 tuần.
- Tác dụng phụ của những loại thuốc này bao gồm mệt mỏi, ho, buồn nôn, ngứa, phát ban, chán ăn, táo bón, đau khớp và tiêu chảy.
- Các tác dụng phụ khác nghiêm trọng hơn xảy ra ít thường xuyên hơn. Đôi khi, hệ thống miễn dịch có thể tấn công các bộ phận khác, có thể gây ra các vấn đề nghiêm trọng hoặc đe dọa đến tính mạng ở phổi, ruột, gan, các tuyến sản xuất hormone, thận hoặc các cơ quan khác.
- Trong quá trình truyền dịch, tình trạng thể chất của bệnh nhân cần được theo dõi trong thời gian thực.
Thận trọng khi dùng thuốc Ipilimumab
- Thuốc này được sử dụng cùng với nivolumab (Opdivo) để điều trị ung thư đại trực tràng, nhưng nó không thể được sử dụng một mình. Nó được dùng bằng cách truyền tĩnh mạch (IV), thường là 3 tuần một lần trong 4 chu kỳ điều trị.
- Các tác dụng phụ phổ biến nhất của thuốc này bao gồm mệt mỏi, tiêu chảy, phát ban và ngứa.
- Khi sử dụng thuốc này, các tác dụng phụ nghiêm trọng dường như phổ biến hơn so với việc sử dụng chất ức chế PD-1. Giống như chất ức chế PD-1, loại thuốc này có thể khiến hệ thống miễn dịch tấn công các bộ phận khác của cơ thể, có thể gây ra các vấn đề nghiêm trọng với ruột, gan, các tuyến sản xuất hormone, dây thần kinh, da, mắt hoặc các cơ quan khác. Ở một số người, những tác dụng phụ này có thể đe dọa tính mạng.
- Trong quá trình truyền dịch, tình trạng thể chất của bệnh nhân cần được theo dõi trong thời gian thực.
Làm thế nào để lựa chọn thuốc điều trị miễn dịch trong ung thư đại trực tràng?
Chuyên gia về ung thư đại trực tràng người Mỹ, Tiến sĩ Chiorean cho biết, “Pembrolizumab hoặc nivolumab được ưu tiên hơn cho bệnh nhân MSI-H. Nivolumab kết hợp với ipilimumab (chất ức chế CTLA-4) hiếm khi được sử dụng. Tôi nghĩ sự khác biệt tôi
s very small. Similarly, some people may argue that CTLA-4 may be better tolerated by the inhibitory response, but I also feel that the toxicity is significantly higher. ”
Dr. Messersmith said that when he needed to quickly obtain therapeutic effects, he used nivolumab and ipilimumab combination therapy. Adding ipilimumab can get an additional 15%–20% response rate. If the patient is symptomatic, it can be added. Even though this may increase adverse reactions, the treatment effect is even greater. This requires an assessment of the patient’s physical condition.
If patients and their families have difficulty in choosing an immunotherapy drug, they can seek domestic authoritative colorectal cancer experts for consultation through the Global Oncologist Network (+91 96 1588 1588) to determine the final, more suitable treatment plan.
