Ung thư đại trực tràng là một trong những khối u ác tính phổ biến nhất. Tại Trung Quốc, tỷ lệ mắc ung thư đại trực tràng lần lượt ở nam và nữ đứng thứ 4 và thứ 3. Bước vào giai đoạn bệnh nặng, chiến lược điều trị cho những bệnh nhân này là điều trị toàn diện bằng hóa trị. So với phương pháp điều trị hỗ trợ tốt nhất, nó có thể kéo dài đáng kể thời gian sống sót và cải thiện chất lượng cuộc sống. Trong hai năm qua, với việc nghiên cứu nhắm mục tiêu phân tử ung thư ngày càng sâu rộng, hiệu quả của thuốc nhắm mục tiêu ngày càng tốt hơn, tác dụng phụ ít nên bác sĩ lâm sàng và bệnh nhân có nhiều lựa chọn điều trị hơn. Chúng ta hãy cùng tìm hiểu về đại trực tràng. Các lựa chọn thuốc điều trị ung thư hiện nay là gì?
Kế hoạch điều trị ung thư đại trực tràng
(1) It is recommended to detect the gene status of khối u K-ras, N-ras and BRAF before treatment, and EGFR is not recommended as a routine test item.
(2) Combined chemotherapy should be used as the first- and second-line treatment for patients with metastatic ung thư đại trực tràng that can tolerate chemotherapy. The following chemotherapy regimens are recommended: FOLFOX or FOLFIRI, or combined with cetuximab (recommended for patients with wild-type K-ras, N-ras, BRAF genes), CapeOx, FOLFOX or FOLFIRI, or combined with bevacizumab.
(3) Bệnh nhân được hóa trị liệu bậc ba nhiều hơn được khuyến khích thử dùng thuốc nhắm mục tiêu hoặc tham gia thử nghiệm lâm sàng. Đối với những bệnh nhân không sử dụng thuốc nhắm mục tiêu trong liệu pháp điều trị bậc một và bậc hai, irinotecan kết hợp với điều trị bằng thuốc nhắm mục tiêu cũng có thể được xem xét.
(4) Regofinil hoặc các thử nghiệm lâm sàng được khuyến nghị cho những bệnh nhân đã thất bại trong điều trị hệ thống tiêu chuẩn thứ ba trở lên. Đối với những bệnh nhân không sử dụng thuốc nhắm mục tiêu trong điều trị thứ nhất và thứ hai, irinotecan kết hợp với cetuximab (được khuyến cáo cho các gen K-ras, N-ras, BRAF kiểu hoang dã) cũng có thể được xem xét.
(5) Đối với những bệnh nhân không thể dung nạp hóa trị liệu kết hợp, nên dùng phác đồ fluorouracil + canxi folinate hoặc thuốc đơn capecitabine hoặc thuốc nhắm mục tiêu kết hợp. Bệnh nhân ung thư đại trực tràng tiến triển không phù hợp với chế độ fluorouracil + calci leucovorin có thể xem xét điều trị đơn chất bằng raltrexone.
(6) Những bệnh nhân có bệnh ổn định sau 4 đến 6 tháng điều trị giảm nhẹ nhưng vẫn không có cơ hội cắt bỏ R0 có thể xem xét điều trị duy trì (chẳng hạn như sử dụng fluorouracil ít độc hơn + calci leucovorin, hoặc capecitabine đơn thuốc kết hợp điều trị nhắm mục tiêu, hoặc đình chỉ điều trị toàn thân) để giảm độc tính của hóa trị liệu kết hợp.
(7) Đối với bệnh nhân có đột biến gen BRAF V600E, nếu tình trạng chung tốt hơn, có thể xem xét điều trị FOLFOXIRI hoặc liệu pháp đầu tay kết hợp với bevacizumab.
(8) Nếu tình trạng chung hoặc chức năng cơ quan rất kém ở bệnh nhân giai đoạn nặng, nên điều trị hỗ trợ tốt nhất.
(9) Nếu di căn chỉ giới hạn ở gan và / hoặc phổi, hãy tham khảo các nguyên tắc điều trị di căn gan và di căn phổi.
(10) Đối với những bệnh nhân ung thư đại trực tràng tái phát tại chỗ, nên đánh giá đa ngành để xác định xem họ có cơ hội được cắt bỏ hoặc xạ trị lần nữa hay không. Nếu chỉ phù hợp với hóa trị thì áp dụng nguyên tắc điều trị bằng thuốc nêu trên cho bệnh nhân giai đoạn nặng.
Lựa chọn hóa trị cho bệnh nhân ung thư đại trực tràng
Các loại thuốc hóa trị hiện được sử dụng để điều trị ung thư đại trực tràng tiến triển bao gồm: fluorouracil (bao gồm cả đường uống
Capecitabine), oxaliplatin và irinotecan.
Một
Liệu pháp cảm ứng
1. Kế hoạch ba thuốc
FOLFOXIRI [23]: irinotecan 165 mg / m2, truyền tĩnh mạch, d1; oxaliplatin 85 mg / m2, truyền tĩnh mạch, d1; LV 400 mg / m2, truyền tĩnh mạch, d1; 5-FU 1 600 mg / (m2 · d) × 2 ngày truyền tĩnh mạch liên tục (tổng 3 200 mg / m2, truyền trong 48 giờ), bắt đầu vào ngày đầu tiên. Lặp lại 2 tuần một lần.
2. Chế độ thuốc kép
(1) Các chương trình dựa trên oxaliplatin, chẳng hạn như FOLFOX và CapeOx, xem điều trị bổ trợ ung thư ruột kết.
(2) Phác đồ dựa trên Irinotecan: FOLFIRI: irinotecan 180 mg / m2, truyền tĩnh mạch trong 2 giờ, d1; LV 400 mg / m2, truyền tĩnh mạch trong 2 giờ, d1; 5-FU 400 mg / m2, Tiêm tĩnh mạch, d1, sau đó 2 400 mg / m2, truyền tĩnh mạch liên tục trong 46 đến 48 giờ. Lặp lại 2 tuần một lần.
3. Chế độ dùng thuốc đơn lẻ
Nếu bệnh nhân không thể chịu được điều trị ban đầu mạnh, truyền 5-FU / LV hoặc capecitabine (xem liệu pháp bổ trợ để biết chi tiết cụ thể) hoặc irinotecan đơn chất (125 mg / m2 irinotecan, truyền tĩnh mạch 30 ~ 90 phút, d1, d8, lặp lại 3 tuần một lần; hoặc irinotecan 300-350 mg / m2, truyền tĩnh mạch 30-90 phút, d1, lặp lại sau mỗi 3 tuần). Hoặc irinotecan 180 mg / m2, truyền tĩnh mạch trong 2 giờ, d1, nhắc lại sau mỗi 2 tuần.
Sau đợt điều trị trên, nếu tình trạng chung của bệnh nhân không được cải thiện thì nên điều trị hỗ trợ tốt nhất.
Hai
Điều trị duy trì
Thử nghiệm OPTIMOX1 cho thấy ở những bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn được điều trị đầu tiên bằng FOLFOX, việc sử dụng ngắt quãng chiến lược “dừng và đi” của oxaliplatin có thể làm giảm độc tính thần kinh nhưng không ảnh hưởng đến sự sống còn [26]. Do đó, sau 3 đến 6 tháng điều trị hóa chất phối hợp hai tác nhân, chẳng hạn như bệnh CR / PR / SD, oxaliplatin hoặc irinotecan có phản ứng có hại lớn hơn có thể được ngừng và tiếp tục điều trị duy trì bằng thuốc khác trong phác đồ. Cho đến khi khối u tiến triển, thời gian sống còn không tiến triển có thể được kéo dài, nhưng lợi ích sống còn tổng thể không rõ ràng.
Ba chậu
Các lựa chọn hóa trị thứ hai, thứ ba và tiếp theo
Việc lựa chọn hóa trị liệu bậc hai phụ thuộc vào kế hoạch điều trị bậc một. Các chương trình dựa trên oxaliplatin và dựa trên irinotecan có thể là dòng đầu tiên và dòng thứ hai của nhau. Tùy theo thể trạng của bệnh nhân mà lựa chọn phương án điều trị đơn thuốc hoặc phối hợp.
Bệnh nhân có nhiều hơn hóa trị liệu bậc ba được khuyến nghị thử các loại thuốc nhắm mục tiêu hoặc tham gia vào các thử nghiệm lâm sàng. Đối với những bệnh nhân không sử dụng thuốc nhắm mục tiêu trong liệu pháp thứ nhất và thứ hai, irinotecan kết hợp với điều trị bằng thuốc nhắm mục tiêu cũng có thể được xem xét.
Điều trị nhắm mục tiêu cho ung thư đại trực tràng
Danh sách các mục tiêu và miễn dịch thuốc điều trị ung thư đại trực tràng đã được phê duyệt cho đến nay trong và ngoài nước.
1. Bevacizumab
Tên thường gọi: An Wei Ting
Tên tiếng anh: Avastin
Tên cấu trúc phân tử: Bevacizumab
Chỉ định chính: ung thư đại trực tràng
Xuất xứ: Roche
Bevacizumab (Avastin®) là một kháng thể đơn dòng được nhân bản tái tổ hợp. Nó đã được FDA chấp thuận vào ngày 26 tháng 2004 năm XNUMX, và nó là loại thuốc đầu tiên được chấp thuận ở Hoa Kỳ để ngăn chặn sự hình thành mạch của khối u.
Hiệu quả của bevacizumab như một tác nhân đơn lẻ là thấp và nó thường được khuyến cáo sử dụng kết hợp với hóa trị liệu.
Phác đồ hóa trị kết hợp: IFL, FOLFIRI, FOLFOX và CapeOX; liều sử dụng: 5 mg / kg (phác đồ 2 tuần) và 7.5 mg / kg (phác đồ 3 tuần).
Sự kết hợp của IFL và bevacizumab trong điều trị ung thư đại trực tràng tiến triển đã làm tăng OS từ 15.6 tháng lên 20.3 tháng (nghiên cứu AVF2107).
Bevacizumab kết hợp với phác đồ FOLFIRI là điều trị đầu tiên, tỷ lệ hiệu quả là 58.7%, PFS là 10.3 tháng (nghiên cứu FIRE3).
Bevacizumab kết hợp với FOLFOX hoặc FOLFIRI là điều trị đầu tay, PFS đạt 11.3 tháng, OS đạt 31.2 tháng (nghiên cứu CALGB80405).
2. Cetuximab
Tên thường gọi: Erbitux
Tên tiếng Anh: CETUXIMAB SOLUTION FOR INFUSION
Tên cấu trúc phân tử: Cetuximab
Chỉ định chính: ung thư đại trực tràng
Xuất xứ: Merkelion, Đức
Trước khi điều trị bằng cetuximab, gen RAS phải được kiểm tra trước khi tất cả bệnh nhân hoang dã có thể sử dụng cetuximab. Tỷ lệ hiệu quả của cetuximab chỉ khoảng 20%, và nó thường được khuyến cáo sử dụng kết hợp với hóa trị liệu.
FOLFIRI và FOLFOX; liều lượng: 400mg / m2 250mg / m2 mỗi tuần sau liều đầu tiên.
Ở những bệnh nhân RAS kiểu dại, cetuximab kết hợp với phác đồ FOLFIRI hoặc phác đồ FOLFOX mang lại PFS và OS lâu hơn đáng kể so với hóa trị liệu đơn thuần.
3. Regafini
Tên thường gọi: Baivango
Tên tiếng anh: regorafenib
Tên cấu trúc phân tử: Regefenib
Chỉ định chính: ung thư đại trực tràng di căn
Xuất xứ: Bayer Corporation
Đối tượng áp dụng: Vào tháng 2012 năm 2017, Regefini đã được FDA chấp thuận để điều trị ung thư ruột kết giai đoạn cuối. Vào tháng 1 năm XNUMX, CFDA của Trung Quốc cũng đã phê duyệt regorafenib để điều trị fluorouracil, oxaliplatin và hóa trị liệu dựa trên irinotecan và liệu pháp kháng VEGF XNUMX. Liệu pháp kháng EGFR (RAS kiểu hoang dã) cho bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn (mCRC).
4. Panitumumab (panitumumab)
Tên thường gọi: Viktibi
Tên tiếng Anh: Erbitux cetuximab
Tên cấu trúc phân tử: panitumumab
Chỉ định chính: ung thư đại trực tràng di căn
Xuất xứ: American Amgen
Thuốc điều trị ung thư đại trực tràng Vectibix (panitumumab) và panitumumab là những kháng thể đơn dòng hoàn toàn được nhân bản hóa đầu tiên nhắm vào thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR). Vào tháng 2005 năm 2005, Panitumumab đã nhận được sự chấp thuận nhanh chóng của FDA. Cuối năm XNUMX, Amgen và đối tác Abgenix cùng nhau nộp đơn xin cấp phép sản phẩm này lên FDA để điều trị ung thư đại trực tràng di căn sau thất bại trong hóa trị.
5.Ziv-aflibercept (Abercept)
Tên tiếng Anh: Zaltrap (ziv-aflibercept cho dung dịch tiêm truyền)
Tên cấu trúc phân tử: Abecip
Chỉ định chính: ung thư đại trực tràng di căn
Xuất xứ: Sanofi
Abecip đã được FDA Hoa Kỳ phê duyệt để điều trị ung thư đại trực tràng giai đoạn cuối vào năm 2012. Đây là một loại thuốc protein chimeric hạn chế cung cấp chất dinh dưỡng cho khối u bằng cách ức chế yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu VEGF, do đó ức chế sự tăng sinh của khối u.
Aflibercept liên kết với VEGF tuần hoàn trong cơ thể và hoạt động giống như một "bẫy VEGF". Do đó, chúng ức chế hoạt động của yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu phụ VEGF-A và VEGF-B và yếu tố tăng trưởng nhau thai (PGF), và ức chế sự phát triển của các mạch máu mới trong u hoặc nang màng đệm. Có thể nói, mục đích của Aflibercept là “bỏ đói” các mô khối u.
6. Ramolimumab (Cyramza)
Tên tiếng anh: ramucirumab
Tên cấu trúc phân tử: Remolumumab
Chỉ định chính: ung thư đại trực tràng
Xuất xứ: Eli Lilly and Company
Cyramza was approved by the US FDA in 2014 to treat gastric cancer, colorectal cancer and non-small cell lung ung thư.
Khi mô khối u to ra, nó sẽ trải qua quá trình hình thành mạch, tức là hình thành các mạch máu mới xung quanh mô khối u để vận chuyển chất dinh dưỡng đến các tế bào khối u. Do đó, ức chế quá trình này có thể ức chế sự tăng sinh của hầu hết các khối u.
Cyramza là một loại thuốc kháng thể đơn dòng, chủ yếu ức chế sự hình thành các mạch máu mới xung quanh khối u và ức chế việc cung cấp chất dinh dưỡng cho khối u bằng cách liên kết với thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGFR2), do đó ức chế sự tăng sinh của khối u.
7. Fruquintinib
Tên sản phẩm: Aiyoute
Các triệu chứng áp dụng: Được chấp thuận tại Trung Quốc vào ngày 5 tháng 1 để điều trị hóa trị liệu dựa trên fluorouracil, oxaliplatin và irinotecan trước đó, cũng như điều trị trước đó hoặc không phù hợp với yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) XNUMX. Bệnh nhân CRC di căn được điều trị bằng thuốc chống thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) (RAS kiểu hoang dã).
7.opdivo
Tên tiếng anh: nivolumab
Tên cấu trúc phân tử: nivolumab
Chỉ định chính: ung thư đại trực tràng
Nơi xuất xứ: Bristol-Myers Squibb
Ono và Bristol Myers Squibb (BMS) chung nghiên cứu và phát triển, được Cơ quan Dược phẩm và Thiết bị Y tế Nhật Bản (PMDA) phê duyệt vào tháng 2014 năm 2014, được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt vào tháng 2015 năm 2018. EMA) vào tháng XNUMX năm XNUMX, được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Trung Quốc (CFDA) phê duyệt để tiếp thị vào tháng XNUMX năm XNUMX và được bán bởi Ono Pharmaceuticals ở Nhật Bản, Bristol-Myers Squibb ở Hoa Kỳ, Nó được bán ở Châu Âu và Trung Quốc dưới nhãn hiệu này tên Odivo®.
Tiến trình điều trị mới nhất của bệnh ung thư đại trực tràng
1) TAS-102 (Lonsurf)
TAS102 là một loại thuốc hóa trị liệu đường uống bao gồm FTD tương tự nucleoside chống khối u (trifluorothymidine, trifluridine) và chất ức chế thymidine phosphorylase TPI.
MPFS của nhóm TT-B được điều trị bằng TAS102 + bevacizumab là 9.2 tháng, cao hơn đáng kể so với 7.8 tháng của nhóm được điều trị truyền thống bằng capecitabine + bevacizumab CB. Tồn tại không có tiến triển. Nó được kỳ vọng sẽ trở thành một lựa chọn điều trị đầu tay mới cho những bệnh nhân như vậy.
2) Lợi ích của liệu pháp đột phá trong sự kết hợp ba loại thuốc là gì?
Sự kết hợp của encorafenib, binimetinib and cetuximab for BRAF mutation patients is a big change, because multiple studies have shown that the combination of BRAF inhibitors and MEK inhibitors in refractory patients, It can be seen that the reaction rate exceeds 30%, which is unheard of.
Dữ liệu gần đây được đệ trình tại Đại hội Ung thư Đường tiêu hóa Thế giới 2018 cho thấy sự kết hợp ba loại thuốc không chỉ có tỷ lệ đáp ứng cao mà còn có PFS và OS dài. Đây là lý do tại sao các thử nghiệm đang được phát triển trong liệu pháp đầu tay. Điều thú vị là bộ ba này không chứa các loại thuốc nhắm mục tiêu gây độc tế bào. Điều này cho thấy nó có thể xác định các phân tử khối u một cách thông minh và tạo ra các hiệu quả lâm sàng đáng kể mà không tạo ra nhiều độc tính.
3) Những tiến bộ của liệu pháp miễn dịch là gì?
Đối với khối u MSI-H, sự kết hợp giữa nivolumab và ipilimumab có cơ hội đạt được điều trị đầu tay, vì dữ liệu về hiệu quả có vẻ rất thuyết phục.
Đối với các khối u ổn định vi tế bào, chúng ta có nên kết hợp liệu pháp miễn dịch với hóa trị liệu tiêu chuẩn-FOLFOX / bevacizumab kết hợp với nivolumab hay không.
