2022 червня: Згідно з результатами дослідження, яке нещодавно опублікував Стенфордська медицина у мишей лікування раку, яке використовує власні генетично модифіковані імунні клітини пацієнта для атаки на ракові клітини, є безпечнішим і ефективнішим, якщо його можна вмикати та вимикати пероральними ліками.
Перше лікування, яке зараз зазвичай називають CAR-T-клітинною терапією, показало надзвичайний успіх у боротьбі з різними видами раку крові. Однак через те, що деякі пацієнти мають потенційно смертельну імунну реакцію на сконструйовані клітини, терапію CAR-T зазвичай зарезервовано для використання лише після попереднього вивчення інших методів лікування.
Він також мав нижчий рівень успіху в лікуванні пацієнтів із солідними пухлинами, такими як пухлини мозку та кісток. Дослідники вважають, що це пов’язано з тим, що клітини CAR-T сприйнятливі до отримання надмірної кількості сигналів, що спричиняє їх виснаження, перш ніж вони зможуть знищити солідні пухлини. Крім того, на відміну від раку крові, на солідних пухлинах важко ідентифікувати молекулярні мішені. Ці молекулярні мішені повинні бути присутніми лише на ракових клітинах, а не на нормальній тканині, щоб бути ефективними варіантами лікування.
The researchers at Stanford came up with a modified CAR-T cell therapy that they call SNIP CAR-T. This therapy is activated by taking an oral medication for hepatitis that the Food and Drug Administration has already given the green light for use in humans. (The SNIP CAR-T cells are inactive if the drug is not administered.)
Пацієнти, у яких є ризик побічної реакції на генетично модифіковані клітини, захищені безпечним механізмом, що називається можливістю використовувати ліки для модулювання рівня активності клітин після їх повторного введення пацієнту. Дослідники також виявили, що модифіковані клітини CAR-T були значно ефективнішими в боротьбі з солідними раковими пухлинами у лабораторних мишей. Вони припускають, що це може бути так, оскільки клітини відчували короткі та повторювані періоди відпочинку, поки щоденні ліки метаболізувалися в організмах тварин.
Крістал Макколл, доктор медичних наук, професор родини Ернеста та Амелії Галло, а також професор педіатрії та медицини, заявили, що вони розробили терапію CAR-T з «дистанційним керуванням», яку можна налаштувати для кожного окремого пацієнта. «Ці генетично модифіковані клітини CAR-T не тільки безпечніші, але й більш потужні та універсальні, ніж клітини CAR-T, які були спочатку розроблені. З огляду на все, це досить високотехнологічна система».
Маколл є старшим автором дослідження, яке було опубліковано в Інтернеті 27 квітня в журналі Cell. Основним автором дослідження є Луай Лабаніє, який є аспірантом.
За словами Лабаніє, «я був здивований ступенем, до якого клітини SNIP CAR-T були кращими, ніж звичайна терапія CAR-T». «Клітини SNIP CAR-T повністю вилікували мишей із солідними пухлинами в кістках і нервовій системі», на відміну від звичайного лікування CAR-T, яке було повним провалом.
Because the FDA has already given its blessing to the oral medication that stimulates the activity of the SNIP CAR-T cells, the researchers are optimistic that they will be able to begin clinical trials in people who have solid tumours within the next 24 months.
Запуск імунних клітин до роботи
Клітини CAR-T — це імунні клітини, які називаються Т-клітинами, які збирають у пацієнта та генетично модифікують у лабораторії, щоб розпізнавати та атакувати ракові клітини зі специфічною молекулою на їхній поверхні. Потім ці клітини використовуються для створення клітин CAR-T. Потім клітини CAR-T можна використовувати для лікування пацієнтів. Після цього антигени знову вводяться в організм пацієнта для боротьби з хворобою. Коли рецептор на клітині CAR-T зв’язується з мішенню на раковій клітині, він починає ланцюгову реакцію всередині клітини CAR-T, яка посилає сигнал клітині вбити ракову клітину.
У 2017 році Управління з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів (FDA) надало початковий дозвіл на використання клітинної терапії CAR-T для лікування гострого лімфобластного лейкозу у дітей і молодих людей. З тих пір він також був схвалений для використання у дорослих, які страждають від інших форм раку крові, таких як множинна мієлома та кілька різних видів лімфоми. Клітини CAR-T, які розпізнають інші молекули або дві молекулярні мішені замість однієї, зараз тестуються дослідниками. Оригінальна форма терапії націлена на молекулу CD19 на поверхні ракових клітин.
Labanieh’s goal was to design a CAR-T system that, once the cells had been transplanted back into the patient, could be easily monitored and adjusted. He did this by introducing a viral protein known as a protease into the CAR-T cells. The CAR-T receptor, which is located on the cytoplasmic side of the cell membrane, is cleaved by this protease, which in turn blocks the signalling cascade that initiates the killing activity of the cells. The protease can be rendered inactive by using the medication grazoprevir, which is authorised for use in the treatment of hepatitis C. The cells are dormant when the drug is not present, but as soon as it is there, they become active and start eliminating cancer cells from the body.
За відсутності гразопревіру Лабані та його колеги продемонстрували, що клітини SNIP CAR-T стають неактивними у лабораторних мишей. З іншого боку, протеазу можна було пригнічувати, а клітини SNIP CAR-T могли активуватися, коли гразопревір вводили мишам перорально. У мишачій моделі летальної токсичності, спричиненої CAR-T, миші, яких лікували клітинами SNIP CAR-T, змогли одужати після припинення лікування гразопревіром. Це продемонструвало, що система може діяти як безпечніша альтернатива для пацієнтів, ніж звичайна терапія CAR-T.
За словами Лабаніє, «попередні спроби створити клітини CAR-T, які регулюються ліками, дали системи, які або дуже вибагливі, або негерметичні». Це перший випадок, коли ми змогли так точно налаштувати їхню діяльність.
Крім того, Макколл заявив, що «коли система SNIP CAR-T із повною дозою гразопревіру ввімкнена, вона працює на повній потужності». «І як тільки гразопревір закінчиться, лікування більше не буде. Це надзвичайно важливо для пацієнтів, які страждають на токсикоз. У нас є можливість зупинити розмноження клітин, що виграє пацієнту деякий час на одужання. Більшість інших захисних вимикачів призначені або для повного видалення елементів CAR-T, або для їх остаточного вимкнення. Цілком можливо, що пацієнт витримає лікування, але він не вилікується від раку.
Лікування солідних пухлин
Коли дослідники перевірили здатність клітин SNIP CAR-T боротися з солідними раковими пухлинами у мишей, вони виявили, що вони набагато ефективніші, ніж звичайна терапія CAR-T. У багатьох випадках дослідникам вдалося вилікувати мишей із раком мозку, відомим як медуллобластома, або раком кістки, відомим як остеосаркома.
Несподівано вони також виявили, що коригування дози гразопревіру зробило клітини CAR-T більш розбірливими, спрямовуючи їхню знищувальну активність на ракові клітини з високим рівнем цільової молекули, зберігаючи нормальні тканини з меншими рівнями тієї ж молекули. Це було важливе відкриття, оскільки воно пояснює, як клітини CAR-T змогли відрізнити ракові клітини від нормальної тканини. За словами дослідників, здатність інженерних клітин CAR-T розпізнавати цільові молекули, які також присутні на здорових клітинах, має потенціал для значного покращення здатності людини боротися з солідними пухлинами людини.
Макол охарактеризував цю можливість як «дійсно привабливу можливість». «Якщо ми зможемо знизити активність клітин SNIP CAR-T, просто регулюючи дозу гразопревіру, тоді ми зможемо дуже точно індивідуалізувати терапію для кожного пацієнта. Це або запобіжить токсичності, або змусить клітини CAR-T вбивати ракові клітини, а не нормальні тканини. Ми віримо, що це лікування раку є наступним поколінням і зробить революцію в галузі клітин CAR-T.
Серед інших авторів зі Стенфорда Роббі Майзнер, доктор медичних наук, доцент кафедри педіатрії; постдокторанти Дорота Кліш і Шон Ямада-Хантер, доктор філософії; старший науковий співробітник Олена Сотілло, к.е.н.; дослідники наук про життя Кріс Фішер, Кейтлен Пачеко, Міна Маліпатлолла, Йоганна Теруват і Пен Сю, доктор медичних наук, доктор філософії; Jose Vilches-Moure, DVM, PhD,
This study was made possible with funding from the National Institutes of Health (grants U54 CA232568-01, DP2 CA272092, and U01CA260852), the National Science Foundation, Stand Up 2 Cancer, the Parker Institute for Cancer Immunotherapy, Lyell Immunopharma, the Virginia and D.K. Ludwig Fund for Cancer Research, the Cancer Research Institute, German Cancer Aid, and others.
У зв’язку з дослідженням Лабаніє, Маколл, Майзнер і Лін зазначені як співвинахідники в патенті. Маколл є одним із співзасновників трьох компаній, які зараз працюють над розробкою терапії на основі CAR-T. Це компанії Lyell Immunopharma, Syncopation Life Sciences і Link Cell Therapies. Лабані є консультантом Syncopation Life Sciences, а також є співзасновником компанії. Лабаніє, Майзнер, Сотілло та Вебер є консультантами Lyell Immunopharma, а також акціонерами компанії.
Для отримання інформації натисніть тут.
