CAR T-клітинна терапія недрібноклітинного раку легенів

March 2024 : CAR T-cell therapy is a potential cancer treatment strategy, notably in hematological malignancies. However, its effectiveness in solid tumors, such as lung cancer, is limited due to the tumor microenvironment’s immunosuppressive nature. Researchers are developing next-generation CAR T cells to boost their infiltration, survival, and persistence inside malignancies. Clinical trials are underway to assess the safety and efficacy of CAR T-cell treatments in lung cancer, with some yielding promising results. Antigen escape, immunological barriers, and on-target off-tumor damage are among the challenges in CAR T-cell treatment for lung cancer. Engineering CAR constructs, altering the пухлина microenvironment, and employing off-the-shelf CAR T cells are some strategies for addressing these problems.

One of the leading hospitals in China has successfully conducted trials of CAR T-Cell therapy in недрібноклітинний рак легені patients. CAR T-Cell on all these cancers is applicable for patients after some lines of treatment such as surgery, chemotherapy and radiotherapy but relapsed.

Of all malignancies, lung cancer has the greatest incidence and fatality rates worldwide. A growing variety of immunotherapeutic medicines, particularly those that target monoclonal antibodies, have been employed in the clinical treatment of malignancy in the current імунотерапія period, although it still has numerous drawbacks. In addition to being utilised successfully against haematological cancers, chimeric antigen receptor-modified T (CAR-T) cells have also created new opportunities for the immunotherapy of solid tumours, such as lung cancer. The lack of appropriate tumor-specific antigens, an immunosuppressive tumour microenvironment, a low level of CAR-T cell penetration into tumour tissues, together with off-target effects, etc. make it difficult to target рак легенів-specific antigens with modified CAR-T cells. Meanwhile, due to numerous difficulties such as tumor lysis syndrome, neurotoxicity syndrome, and синдром вивільнення цитокінів, the clinical usage of CAR-T cells is still restricted. With the goal of offering fresh perspectives and methods for pre-clinical studies and clinical trials of CAR-T cell therapy for lung cancer, we outline the fundamental structure and generation characteristics of CAR-T cells in this review, summarise the typical tumor-associated antigens, and highlight the current challenges.

Будова КАРС

З моменту свого створення використання CAR у Т-клітинній терапії пройшло чотири ітераційні покоління, усі з яких базуються на внутрішньоклітинних сигнальних доменах CAR. Перше покоління CAR мало слабку активність і короткий час виживання in vivo, оскільки вони містили лише сигнал розпізнавання антигену. Зона трансдукції сигналу CAR другого та третього поколінь відповідно містила одну та дві костимулюючі молекули. Ці зміни були зроблені для того, щоб збільшити виживаність Т-клітин, цитотоксичність і проліферацію. Костимулюючі молекули в CAR були покращені, що покращило продуктивність CAR-T-клітин. 4-1BB або CD28 є двома костимулюючими доменами другого покоління, які найчастіше використовуються. Крім того, було продемонстровано, що цитотоксичність, продукція цитокінів і активація Т-клітин покращуються за допомогою DNAX-активуючого білка 10 (DAP10). На основі клітинних ліній недрібноклітинного раку легенів (NSCLC) сповільнений початковий ріст раку легенів і підвищена протипухлинна активність були продемонстровані на тваринних моделях ксенотрансплантації раку легенів людини in vivo. Прозапальні цитокіни та костимулюючі ліганди були додані в дизайн CAR-T четвертого покоління, щоб допомогти Т-клітинам проникнути та вийти за межі супресивних властивостей ворожого TME.

Було продемонстровано, що ампліфікація та протипухлинна ефективність CAR-T-клітин посилюються завдяки вдосконаленню структури позаклітинного модуля на додаток до внутрішньоклітинних модулів передачі сигналу. Згідно з Qin та ін., одноланцюговий варіабельний фрагмент (scFv), який зв’язується з клітинами кластера диференціації 4 (CD4)+ CAR-T і стимулює їх розширення, міграцію та інвазію, став більш гнучким завдяки додаванню шарнірної конструкції. Хоча CAR-T-клітини другого покоління продовжують залишатися стандартним методом терапевтичного застосування, структурна архітектура CAR постійно вдосконалюється і має вирішальне значення для ефективності CAR. T's

CAR T-клітинна терапія при раку легенів і цільовий антиген

Коли антиген-мішень експресується виключно на ракових клітинах або надмірно експресується на всіх або більшості клітин раку легенів порівняно з нормальними клітинами, це найкраща мішень для лікування CAR-T-клітин. Незважаючи на те, що велика кількість пухлиноасоційованих антигенів (TAA) була виявлена ​​в недрібноклітинному раку легенів (NSCLCs), лише деякі з цих антигенів були спеціально спрямовані на CAR-T-клітини (8). Крім того, деякі з цих антигенів-мішеней також слабо експресуються в здорових тканинах, що дає деяким клітинам CAR-T здатність атакувати здорові клітини.

Рецептор епідермального фактора росту (EGFR), рецептор епідермального фактора росту людини 2 (HER2), мезотелін (MSLN), антиген стовбурових клітин простати (PSCA), муцин 1 (MUC1), карциноембріональний антиген (CEA), тирозинкіназоподібний орфанний рецептор ( ROR1), ліганд програмованої смерті 1 (PD-L1) і CD80/CD86 є одними з мішеней, які зараз вивчаються для CAR.

Пацієнт з раком легенів, який проходить терапію Т-клітинами CAR

У листопаді 2009 року пацієнт виявив масу лівої легені та переніс радикальну радикальну операцію раку лівої легені. Патологія: аденокарцинома легенів;
З січня 2013 року по січень 2017 року виникли три метастази в головний мозок, хірургічне втручання та променева терапія були проведені послідовно з поганим контролем;
З березня 2017 року по вересень 2017 року для метастазів у мозок клітини мезоCAR-αPD1, що експресують антитіло до PD-1, отримували протягом 6 курсів лікування. Після лікування оцінювали PR, і пухлини значно зменшувались лише з невеликою кількістю залишків.

Т-клітинна терапія CAR в Китаї

Клітинна терапія CAR-T в Китаї зростає дуже швидкими темпами. Результати Т-клітинна терапія CAR в Китаї і загальний рівень лікування є одним з найкращих у світі на даний момент. Проводиться більше 300 клінічних випробувань Китай для CAR T клітинної терапії. Китай є однією з перших країн, яка запропонувала CAR T-клітинну терапію USA & UK. За кількістю клінічних випробувань CAR-T Китай поступається США, реєструючи приблизно 33% випробувань у всьому світі. Останніми роками кількість методів лікування Т-клітинами CAR, що знаходяться в стадії клінічної розробки, різко зросла. Зараз у Китаї триває понад 300 клінічних випробувань гематологічних злоякісних новоутворень, а також солідних пухлин.

China’s extensive explorations and breakthroughs in the search of novel target antigens, optimization of CAR structure, cocktail CAR-T therapy, combination therapy, and extension of CAR-T cell applications, imply that we are currently on the verge of a revolution in CAR-T therapy. US FDA has approved CAR T Клітинна терапія for relapsed B Acute lymphoblastic leukemia, lymphoma & multiple myeloma. Китай нещодавно схвалив терапію Т-клітинами CAR для деяких солідних видів раку. Пацієнти з усього світу, ймовірно, отримають користь від цієї розробки.

Можливо, вам сподобається прочитати: Т-клітинна терапія CAR в Китаї

Що таке терапія Т-клітинами CAR (рецептори химерних антигенів)?

Т-клітинна терапія CAR – це форма імунотерапії, яка використовує спеціально модифіковані Т-клітини, які є частиною нашої імунної системи, для боротьби з раком. Зразок Т-клітин пацієнта збирають із крові, потім її модифікують для створення спеціальних структур, які називаються химерними антигенними рецепторами (CAR) на їх поверхні. Коли ці модифіковані клітини CAR повторно вводять пацієнту, ці нові клітини атакують специфічний антиген і вбивають клітини пухлини.

Як працює терапія Т-клітинами CAR?

Т-клітинна терапія CAR отримує допомогу від власної імунної системи організму, щоб атакувати та вбивати ракові клітини. Це робиться шляхом видалення певних клітин із крові пацієнта, їх модифікації в лабораторії та повторного введення пацієнту. Т-клітинна терапія CAR дала дуже обнадійливі результати Лімфома неходжкина і таким чином схвалений FDA.

Хто є правильними кандидатами на терапію Т-клітинами CAR?

At present FDA has approved CAR T-Cell therapy for some forms of aggressive and refractory Non-Hodgkin lymphoma and relapsed and refractory гострий лімфобластний лейкоз. Пацієнт повинен надіслати повні медичні звіти, щоб підтвердити використання терапії CAR T-Cell для його лікування.

Критерії включення для терапії Т-клітинами CAR:

1. Пацієнти з CD19+ В-клітинною лімфомою (принаймні 2 попередні комбіновані схеми хіміотерапії)

2. Бути віком від 3 до 75 років

3. Оцінка ECOG ≤2

4. Жінкам репродуктивного віку перед початком лікування необхідно провести тест на вагітність у сечі, який підтвердить негативний результат. Усі пацієнти погоджуються використовувати надійні методи контрацепції протягом випробувального періоду та до останнього спостереження.

Критерії виключення для терапії Т-клітинами CAR:

1. Внутрішньочерепна гіпертензія або непритомність

2. Дихальна недостатність

3. Дисемінована внутрішньосудинна коагуляція

4. Гематосепсис або неконтрольована активна інфекція

5. Неконтрольований діабет

Переваги терапії Т-клітинами CAR

1. > 5000 випадків CAR CAR, які роблять висококваліфіковані лікарі.
2. Лікарні в Китаї розробили більше типів клітин CAR T, включаючи CD19 і CD 22, ніж будь-які інші країни світу.
3. Китай проводить понад 300 клінічних випробувань з терапії клітин CAR T. Більше, ніж будь-яка інша країна на планеті.
4. Клінічний ефект CAR T Cell подібний до ефекту в США або будь-якій іншій країні, а іноді і кращий.

Процес лікування Т-клітинної терапії CAR

• Повна оцінка стану пацієнта
• Збір Т-клітин з організму
• Потім Т-клітини розробляються в лабораторії
• Потім генно-інженерні Т-клітини розмножуються шляхом їх вирощування в лабораторії. Ці клітини заморожують, а потім направляють у лікувальні центри.
• Перед інфузією пацієнту можуть призначити хіміотерапію для лікування раку. Це допомагає терапії працювати краще.
• Незабаром після хіміотерапії Т-клітини CAR вводяться процесом, подібним до інфузії крові.
• Для пацієнта передбачається 2-3 місяці відновного періоду.

Часові рамки для терапії Т-клітинами CAR

1. Обстеження та тест: один тиждень

2. Попереднє лікування та збір Т-клітин: один тиждень

3. Підготовка та повернення Т-клітин: два-три тижні

4. 1-й аналіз ефективності: три тижні

5. 2-й аналіз ефективності: три тижні.

Побічні ефекти терапії Т-клітинами CAR

Поширені побічні ефекти терапії Т-клітинами CAR включають:

• Синдром вивільнення цитокінів
  У деяких випадках у пацієнтів можуть розвинутися грипоподібні симптоми, такі як лихоманка, озноб, головний біль, нудота, блювота, рідкий стілець, біль у м’язах або суглобах. Це також може спричинити низький артеріальний тиск, утруднене дихання та швидке серцебиття. Ці побічні ефекти викликані вивільненням цитокінів імунними клітинами під час терапії Т-клітинами CAR. Ці симптоми зазвичай легкі, але можуть бути серйозними та загрожувати життю деяких пацієнтів.
• Неврологічні події
  У деяких пацієнтів можуть виникати неврологічні події, які можуть бути серйозними. Такі події включають енцефалопатію (черепно-мозкова травма та порушення роботи), сплутаність свідомості, утруднення мовлення, збудження, судоми, сонливість, змінений стан свідомості та втрата рівноваги.
• Нейтропенія та анемія
  У деяких пацієнтів може розвинутися нейтропенія або низька кількість лейкоцитів. Подібним чином, анемія або низька кількість еритроцитів також може виникнути через цю терапію.
  .
  На щастя, більшість цих побічних ефектів зазвичай проходять самостійно або їх можна впорати за допомогою ліків.

Наскільки ефективна терапія Т-клітинами CAR?

Т-клітинна терапія CAR для лікування лімфома та інших видів раку крові показали багатообіцяючі результати. Після лікування Т-клітинами CAR багато пацієнтів, які раніше мали рецидив пухлини крові дали обнадійливі результати та не виявили ознак раку. Він також допоміг у реабілітації пацієнтів, які раніше не реагували на більшість традиційних методів лікування раку.

Однак для підтвердження ефективності цього лікування необхідні більш тривалі дослідження для більшої групи пацієнтів. Масштабні експерименти також допомогли б визначити ймовірність побічних ефектів та правильні способи боротьби з ними.

Скільки коштує терапія CAR T-Cell?

Китай є світовим лідером у CAR-T-клітинній терапії та BMT. На сьогоднішній день триває понад 300 клінічних випробувань CAR-T-клітин. Китайське лікування CAR-T є найбюджетнішим у світі. Тому що підготовка клітин CAR-T зараз безкоштовна! Пацієнти повинні платити лише за лікування та послуги. Загальна вартість лікування становитиме від 60,000 80,000 до XNUMX XNUMX доларів.

Також прочитайте це: CAR T Клітинна терапія в Індії 

Як я можу пройти терапію CAR T-Cell у Китаї?

Пацієнт може зателефонувати за номером +91 96 1588 1588 або надіслати електронний лист на адресу cancerfax@gmail.com з інформацією про пацієнта та медичними звітами, і ми організуємо другу думку, план лікування та оцінку витрат.