Iovance Biotherapeutics första immunterapi i sitt slag godkändes av FDA. Det betyder att T-cellsterapi, som har förändrat sättet att behandla vissa typer av blodcancer, nu kan användas direkt på solida tumörer.
Läkemedlet är den första personliga tumörinfiltrerande lymfocytbehandlingen (TIL) som kommit ut på marknaden. Det kallas Amtagvi eller lifileucel. FDA påskyndade godkännandeprocessen på fredagen för personer med avancerat melanom som redan har behandlats med en PD-1-hämmare eller en BRAF-hämmare om tumör har BRAF V600-genen.
Listpriset på läkemedlet är lite högre än priserna för nuvarande CAR-T-cellsterapier, som för personer med blod cancer kostar cirka 500,000 XNUMX USD eller mindre. Det beror på att Iovance tyckte att Amtagvi var värt mycket som det första läkemedlet som godkänts för denna typ av melanom efter PD-1, och de tittade också på andra droger som liknade, sa Vogt.
Liksom andra CAR-T-cellbehandlingar är Amtagvi gjord av immunceller som har tagits från specifika patienter. TIL-celler från en patients borttagna tumör används för att göra slutprodukten. Dessa celler odlas sedan utanför kroppen och injiceras sedan tillbaka i patienten.
Immunsystemet gör TIL-celler på egen hand, som kan hitta unika markörer på ytan av cancerceller och bekämpa dem. Amtagvi ger helt enkelt kroppen fler av dessa immunceller som bekämpar cancer eftersom kroppens egna immunceller förlorar sin effektivitet med tiden.
Före Amtagvi, CAR-T-behandlingar kunde bara bekämpa vissa typer av blodcancer. Detta beror på att solida tumörer inte har de rätta biomarkörerna på cellytan för CAR-T-celler att rikta in sig på. Det problemet kan lösas med TIL-behandling, eftersom TIL-celler är naturligt inrättade för att hitta biomarkörer för cancer.
I enarmsstudie minskade Amtagvi vid det nu rekommenderade dosintervallet tumörer hos 31.5 % av 73 patienter som redan hade behandlats med ett läkemedel mot PD-1. 43.5 % av de som svarade hade varit i remission i mer än ett år efter 18.6 månaders uppföljning.
Den objektiva svarsfrekvensen var densamma på 31.4 % i en stödjande poolad effektstudie som tittade på 153 patienter. Dessutom hade 56.3 % av de tillfrågade fortfarande svar efter ett år. En ny uppdatering av den sammanslagna analysen visade att patienterna levde i genomsnitt 13.9 månader, och nästan hälften av dem levde fortfarande efter fyra år. Denna information ingår inte i den aktuella etiketten.
Även om Amtagvi är ett stort steg framåt så är det inte perfekt.
För det första, eftersom Amtagvi är gjord av TIL-celler från en patients egen tumör, fungerar det inte för personer som inte kan opereras eller som inte har tillräckligt med tumörvävnad borttagen.
För det andra kommer läkemedlet med en inramad varning om dödsfall kopplade till behandling, svår cytopeni som varar under lång tid, svåra infektioner och skador på hjärta, lungor och njurar. Detta innebär att läkemedlet endast kan köpas på vissa behandlingscentra på sjukhus där människor vistas. Den FDA-godkända etiketten för läkemedlet säger också att patienter måste övervakas för biverkningar på en intensivvårdsavdelning och ha tillgång till experter.
Vogt sa ändå att Amtagvis boxade varning är bättre än vad som händer med nuvarande CAR-T. Som ett exempel kontrolleras Amtagvi inte av ett säkerhetsprogram som krävs av FDA. Detta program kallas riskgranskning och riskreduceringsstrategier. Läkemedlet har inte heller några varningar om cytokinfrisättningssyndrom eller hemofagocytisk lymfohistiocytos, två biverkningar av CAR-T-cellbehandlingar som kan vara mycket farliga och till och med döda.
Vogt sa att den förpackade varningen var väntad och att läkarna redan vet hur medicinen är.
Jim Ziegler, Iovances marknadschef, sa på samtalet att företaget är på väg att ha mer än 50 centra på cirka 100 dagar. Trettio centra har redan inrättats och är redo att behandla patienter när läkemedlet börjar säljas.
Det har förekommit tillgänglighetsproblem med ett antal CAR-T-terapier, särskilt under lanseringsfasen. "Vi har tillräcklig kapacitet eftersom vi går ombord på dessa platser på ett kontrollerat, disciplinerat sätt," sa Ziegler om Amtagvi-lanseringen. Philadelphia-anläggningen där företaget arbetar och en närliggande kontraktstillverkare kan så småningom betjäna "flera tusen patienter årligen", sa Vogt.
WuXi STA, en enhet inom WuXi AppTec, sa i ett uttalande på tisdagen att dess fabrik i Philadelphia har fått tillstånd av FDA att testa och tillverka Amtagvi.
Processen att göra amtagvi kan ta lång tid. För närvarande tror Iovance att den genomsnittliga tiden det tar att tillverka en produkt – från det att en tumör kommer till fabriken tills den färdiga produkten släpps – kommer att vara 34 dagar. Glöm inte den tid det tar att skicka.
Vissa människor kan ha problem med den långa väntetiden. Läkemedlets samlade effektivitetsstudie tittade ursprungligen på 189 patienter, men 33 fick inte läkemedlet på grund av saker som att åtta patienter inte fick produkten eller att deras sjukdom förvärrades eller dör.
Dessutom måste patienterna gå igenom många komplicerade behandlingar före och efter att de fått Amtagvi. Detta görs för att antingen göra kroppen redo för injektionen eller för att göra cellerna friskare eller för att hantera biverkningar. Patienterna måste också stanna inom två timmar från behandlingscentret i "flera veckor" för att se efter biverkningar. Dessa steg kommer att kosta mer pengar och göra det svårare för patienterna.
Betalare har sagt att de gillar värdeerbjudandet för Amtagvi, även om det kostar mycket, sa Ziegler. Från vad Iovance har pratat med betalare om hittills, tror företaget att det kommer att få täckning liknande nuvarande CAR-T-terapier, med ett behov av förhandstillstånd, sa han.
FDA har godkänt Amtagvi genom en snabbare granskningsprocess. Iovance driver också en fas 3-studie med kodnamnet TILVANCE-301 för att säkerställa att läkemedlet fungerar i den verkliga världen. I studien jämförs Amtagvi med Keytruda, en PD-1-hämmare från Merck & Co., mot Keytruda i sig hos personer med melanom som ännu inte har behandlats.
Det var en lång och svår väg att få Amtagvis ikon rensad. Iovance hade planerat att lämna in 2020, men var tvungna att ändra sina planer när FDA väckte oro över de tester de använde för att se hur effektiva varje terapimängd var. Med hjälp av testet kunde företaget snabbt få sin ansökan godkänd av FDA i maj 2023. Men FDA sträckte sedan ut sin granskning eftersom myndigheten inte hade tillräckligt med resurser.
Under förseningarna tog Vogt tillfälligt över som VD efter Maria Fardis, Ph.D., som varit ansvarig tidigare. Någon stallkapten har inte valts.
Iovance arbetar också med en TIL-behandling som heter LN-145, som testas i fas 2 för icke-småcelliga lungcancer efter PD-1. Iovance sa förra året att den viktiga IOV-LUN-202 rättegången också kan påskynda godkännandeprocessen.
Amtagvi produceras genom att använda immunceller från varje patient, ungefär som nuvarande CAR-T-cellsbehandlingar. Den slutliga produkten skapas genom att skörda en patients TIL-celler från en del av deras kirurgiskt avlägsnade tumör, expandera dem utanför och sedan återinföra dem i patientens kropp.
Immunsystemet producerar TIL-celler som kan identifiera vissa markörer på cancerceller och initiera ett immunsvar. Amtagvi fyller på kroppen med cancerbekämpande immunceller när de naturligt producerade cellerna försvagas med åldern.
Före Amtagvi var CAR-T-terapier begränsade till att ta itu med vissa blodcancerformer på grund av avsaknaden av lämpliga cellyteindikatorer i solida tumörer för CAR-T-celler att rikta in sig på. TIL-terapi löser problemet genom att använda TIL-celler som i sig är programmerade att känna igen cancerbiomarkörer.
Amtagvi, administrerat i det godkända dosintervallet i en enarmad studie, resulterade i tumörreduktion hos 31.5 % av 73 patienter som tidigare hade exponering för anti-PD-1-behandling. Efter 18.6 månader hade 43.5 % av deltagarna som svarade på behandlingen varit i remission i över ett år.
En undersökning som samlade data från 153 patienter visade en jämförbar objektiv svarsfrekvens på 31.4 %. Dessutom hade 56.3 % av deltagarna långvariga effekter efter ett år. En nyligen genomförd uppdatering av de sammanslagna data visade att patienter hade en medianöverlevnad på 13.9 månader, med nästan hälften av patienterna som fortfarande överlevde efter fyra år, trots att de inte nämns på den aktuella etiketten.
Amtagvi, även om det är innovativt, är inte felfritt.
På grund av utnyttjandet av TIL-celler från en patients tumör är individer som inte kan opereras eller inte har tillräckligt med resekerade tumörvävnader inte berättigade till Amtagvi-behandling.
Läkemedlet har en förpackad varning för behandlingsrelaterade dödsfall, ihållande svår cytopeni, allvarlig infektion och hjärt- och njurskador. Läkemedlet är exklusivt tillgängligt på specifika behandlingscentra inom en sluten sjukhusmiljö. Läkemedlets FDA-godkända etikett kräver att patienter övervakas för biverkningar på en intensivvårdsavdelning och kräver att specialister är närvarande.
Vogt hävdade att Amtagvis boxade varning är en förbättring jämfört med det nuvarande scenariot med befintliga CAR-T. Amtagvi regleras inte under det säkerhetsprogram som FDA har mandat som kallas riskbedömning och riskreducerande åtgärder. Läkemedlet har inga varningar för cytokinfrisättningssyndrom eller hemofagocytisk lymfohistiocytos, som är allvarliga konsekvenser av CAR-T-cellterapi.
Vogt uppgav att den förpackade varningen var förväntad och att läkare redan är bekanta med läkemedlets egenskaper.
Iovance har anlitat 30 utsedda anläggningar förberedda för att behandla patienter när läkemedlet släpps, med planer på att utöka till över 50 centra inom cirka 100 dagar, enligt Iovances kommersiella chef, Jim Ziegler.
Flera CAR-T-terapier har stött på brist på utbud, särskilt under den första lanseringen. Ziegler uppgav att det finns tillräckligt med kapacitet för Amtagvi-lanseringen eftersom de successivt lägger till dessa platser på ett reglerat och metodiskt sätt. Vogt uppgav att företagets egen anläggning i Philadelphia och en angränsande kontraktstillverkare hade kapacitet att så småningom behandla flera tusen patienter årligen.
På tisdagen meddelade WuXi STA, ett dotterbolag till WuXi AppTec, att dess Philadelphia-anläggning har godkänts av FDA för att utföra analytisk testning och produktion av Amtagvi.
Amtagvi kan ha en långvarig tillverkningsprocess. Iovance räknar med att den genomsnittliga tillverkningsprocessens varaktighet, från tumörens ankomst till tillverkningsanläggningen till slutlig produktsläpp, kommer att vara 34 dagar. Exklusive tid för leverans.
Långa väntetider kan vara ett problem för vissa patienter. Läkemedlets kombinerade effektivitetsanalys hade initialt 189 patienter, men 33 fick inte läkemedlet på grund av orsaker som produkttillverkningsfel för åtta patienter och sjukdomsprogression eller dödsfall för 11 patienter.
Patienterna får komplicerade behandlingar före och efter administrering av Amtagvi för att antingen förbereda kroppen för infusion, förbättra cellviabiliteten eller hantera biverkningar. Patienterna måste stanna inom två timmars radie från behandlingscentret i "flera veckor" för att kontrollera biverkningar. Dessa procedurer kommer att resultera i extra kostnader och fysiska svårigheter för patienterna.
Ziegler uppgav att betalarna har erkänt värdeerbjudandet för Amtagvi trots dess höga kostnad. Iovance räknar med att säkra täckning jämförbar med befintliga CAR-T-terapier, med ett förhandstillståndsbehov, baserat på sina samtal med betalare.
Amtagvi har godkänts av FDA med det snabba godkännandeförfarandet. Iovance slutför nu en fas 3-studie vid namn TILVANCE-301 för att validera läkemedlets terapeutiska effekt. Studien jämför kombinationen av Amtagvi med Merck & Co.:s PD-1-hämmare Keytruda med att använda Keytruda enbart på obehandlade melanompatienter.
Amtagvis godkännandeprocess var mödosam och utmanande. Iovance hade planerat att lämna in en fil 2020 men sköt upp den på grund av FDA-förfrågningar om de analyser som används för att mäta styrkan av varje terapeutisk dos. I maj 2023 klarade företaget analyshindret och fick sin ansökan godkänd av FDA för prioriterad granskning. FDA utökade sin granskning på grund av resursbegränsningar vid myndigheten.
Vogt övertog rollen som tillförordnad vd 2021 och ersatte tidigare vd Maria Fardis, Ph.D., under förseningarna. Någon fast rorsman har inte utsetts.
Iovance utvecklar en TIL-terapi som heter LN-145, som genomgår fas 2 kliniska tester för post-PD-1 icke-småcellig lungcancer, förutom Amtagvi. Förra året uttalade Iovance att den avgörande IOV-LUN-202-prövningen kan leda till ett påskyndat godkännande.
