Нерцелуларни рак плућа и метастазе у мозгу
Раније су метастазе на мозгу не-малих ћелија рака плућа (НСЦЛЦ) имале лошу прогнозу, са средњим временом преживљавања од 7 месеци. Али мутације специфичне за тумор покренуле су талас циљаних терапија за ове метастазе у мозгу и могу побољшати укупно време преживљавања. Преуређење АЛК може се видети у око 2%-7% НСЦЛЦ, тако да је постало терапеутска мета за узнапредовали НСЦЛЦ. Професори Зханг Исабелла и Лу Бо из Сједињених Држава недавно су објавили сродну рецензију у Тхе Ланцетонологи, која је сада представљена на следећи начин:
Crizotinib is the first approved anti-ALK tyrosine kinase inhibitor after showing excellent comprehensive effects, but this effect has not been translated into the control of intracranial lesions. The central nervous system (CNS) is a common site of involvement in disease progression. Up to 60% of patients will experience metastasis at this site during treatment with crizotinib: this is due to poor intracranial penetration of the drug and the inherent resistance of the тумор механизам.
Инхибитори АЛК друге генерације имају бољу контролу над интракранијалним лезијама, али су недоследни, што захтева да истражимо друге могућности лечења. Овај чланак даје преглед улоге АЛК у метастазама у ЦНС, циљане терапије АЛК интракранијалних лезија и отпорности на тренутне третмане.
Улога крвно-мождане баријере
Крвно-мождана баријера штити мозак од продора токсичних супстанци, али такође отежава системским лековима да дођу до можданог паренхима. Из перспективе блокирања, крвно-мождана баријера има неколико карактеристика: на пример, непрекидна чврста веза између ендотелних ћелија и сложене носеће структуре која укључује периците и астроците може да регулише крвно-мождану баријеру кроз паракрину пропустљивост; висок отпор, око 100 пута већи од периферних капилара, селективно блокирајући неке поларне молекуле.
Део системског третмана који прелази крвно-мождану баријеру избацују се ефлуксним транспортерима. Најчешћи преносници ефлукса су П-гликопротеин, протеин отпорности на више лекова 1-6, АБЦГ2.
У случају метастазе, интегритет крвно-мождане баријере је поремећен. У овом тренутку, тамошња васкуларна структура више личи на васкуларну структуру ткива које потиче од тумора, а оштећени чврсти спој изгледа као високо пропусна васкулатура. Стратегије за повећање пермеабилности крвно-мождане баријере укључују физичко уништавање њене баријере путем радиотерапије, хипертоничних агенаса, ултразвука високог интензитета и аналога брадикинина.
Циљани програми који се односе на АЛК инхибиторе могу инхибирати испумпавање лека и ефикасније га транспортовати до можданог паренхима и туморских ћелија.
АЛК преуређивање
Транслокације повезане са геном АЛК могу се наћи у око 2-7% НСЦЛЦ, а најчешћа је ЕМЛ4-АЛК транслокација. Преуређење доводи до аутофосфорилације и континуиране активације АЛК, активирајући тако РАС и ПИ3К сигналну каскаду (види уложак). Активација РАС-а може резултирати агресивнијим карактеристикама тумора и лошијом клиничком прогнозом.
ALK rearrangement of неделоћелијски карцином плућа targeted therapy mechanism. It can directly target ALK rearrangement proteins (such as LDK378, X396, CH5424802); in addition, it can target upstream effectors (such as EGFR), or downstream pathways (such as PLC, JAK-STAT, KRAS-MEK-ERK, AKT-mTOR- Aurora A kinase) to inhibit cell cycle progression, survival, proliferation, and vascularization; it can target DNA repair; it can also target protein formation that stimulates cell growth (eg, EGFR ligands, VEGF).
Слично пацијентима са ЕГФР мутацијама, пацијенти са реорганизацијом АЛК могу бити млађи, пуше мање или не пуше од пацијената дивљег типа, а скоро сви су НСЦЛЦ типа аденокарцинома.
Неколико студија проценило је прогностички значај преуређења АЛК у НСЦЛЦ, али резултати су мешовити. Студије су показале да АЛК преуређени НСЦЛЦ удвостручује ризик од прогресије или рецидива болести након 5 година и промовише вишеструке метастазе. Пацијенти са преуређивањем АЛК имају више метастаза када им се постави дијагноза, а ризик од метастаза на перикарду, плеури и јетри је већи. Постоје такође студије које тврде да су преуређивање АЛК и пацијенти дивљег типа слични у погледу релапса, преживљавања без болести и укупног преживљавања; постоје такође студије које показују да преуређивање АЛК побољшава целокупно преживљавање код пацијената са НСЦЛЦ стадијума И-ИИИ.
Што се тиче тога да ли је вероватније да ће се НСЦЛЦ прераспоређивање АЛК пренети у мозак, подаци су веома варијабилни. Студије су откриле да 3% пацијената са НСЦЛЦ метастазама у мозгу може видети АЛК транслокацију, а 11% може видети појачање. Ова студија показује да број копија АЛК гена у метастазама има тенденцију повећања, што може бити последица селективне предности туморских ћелија АЛК транслокације током метастаза.
Улога кризотиниба у метастазама у мозгу
Пфизеров кризотиниб је инхибитор малог молекула који је одобрила Америчка администрација за храну и лекове (ФДА) за прогресију АЛК преуређивања НСЦЛЦ, циљајући на АЛК, МЕТ и РОС тирозин киназе. Инхибирањем АЛК и МЕТ тирозин киназа, кризотиниб може инхибирати фосфорилацију тирозина активираног АЛК.
Бројне студије које укључују поређење кризотиниба са стандардним режимима хемотерапије за пацијенте са узнапредовалим прогресивним АЛК преуређеним НСЦЛЦ су показале да први има боље преживљавање без прогресије, ефикасност тумора и укупан квалитет живота. Друге студије су показале да је укупна објективна интракранијална ефективна стопа и стопа контроле болести кризотиниба у 12 недеља износила 18% и 56%, респективно; средње време интракранијалне прогресије након примене овог лека код претходно нелечених пацијената било је 7 месеци. Контрола интракранијалних лезија након 12 недеља била је блиска контроли системских лезија.
Укупна ефикасност и трајање контроле пацијената који су претходно били подвргнути интракранијалној радиотерапији су се побољшали. Укупна интракранијална ефикасна стопа била је 33%, стопа контроле болести у 12. недељи била је 62%, а средње време до напредовања било је 13.2 месеца. Важно је да су пацијенти који настављају да користе кризотиниб напредовали, али њихово укупно време преживљавања је дуже од оних који нису наставили да користе лек током прогресије.
Недавно је кризотиниб као испитивање фазе 3 третмана прве линије обухватио 79 пацијената који су претходно били подвргнути радиотерапији због метастаза у мозгу и открили да је средње време за интракранијалну прогресију еквивалентно групи хемотерапије. Важна поента ове студије је да су сви пацијенти прво били лечени радиотерапијом, а претходна студија ПРОФИЛ показала је да радиотерапија може побољшати ефикасност и стога је претерано нагласила интракранијални ефекат изазван само кризотинибом.
Повезана сазнања о метастазама у мозгу преуређивања АЛК потичу из извештаја о случајевима и анализе подгрупа клиничких испитивања. Приликом анализе ових података, важно је проценити карактеристике пацијената како је описано у извештају о случају, јер су многе студије укључивале различите случајеве без разлике: симптоматске и асимптоматске метастазе, пре третмана Вишеструки третмани као што су радиотерапија, различити лекови и различита праћења. У проучавању АЛК инхибитора друге генерације, такође је неопходно разликовати да ли је кризотиниб раније коришћен.
Подаци указују на то да интракранијална ефикасност кризотиниба варира. Многи пацијенти показују делимичну до потпуну ремисију екстракранијалних лезија, али тумори ЦНС су напредовали, па стога морају да се подвргну хемотерапији или размотре
се лекова друге генерације.
Иако је кризотиниб генерално ефикасан, већина пацијената са АЛК преуређеним НСЦЛЦ и даље ће имати метастазе или прогресију током лечења. Ране студије су показале да је ЦНС главно место неуспеха лечења током лечења кризотинибом код скоро половине пацијената. Недавне студије показале су да се неуспех у лечењу ЦНС примећује код 70% пацијената! Ово је због лоше пропустљивости кризотиниба за ЦНС, али и због ограничене пасивне дифузије и активног пумпања П-гликопротеина.
Студија је утврдила концентрацију лека у цереброспиналној течности током лечења кризотинибом код пацијената са АЛК преуређеним метастазама у мозгу рака плућа: 0.617 нг / мл, док је концентрација у серуму 237 нг / мл. Објашњење напредовања лезија заснованих на ЦНС је да је процес метастаза агресивнији од примарног тумора или мутација у домену који веже кризотиниб.
Улога инхибитора АЛК друге генерације у метастазама у мозгу
Новартисов церитиниб је друга генерација за АЛК инхибитор тирозин киназе коју је одобрила ФДА, а такође циља ИГФ-1Р, рецептор за инсулин и РОС1. Кроз друге путеве, церитиниб инхибира АЛК аутофосфорилацију и низводни пут СТАТ3. У студији фазе 1, ефективна стопа пацијената без кризотиниба износила је 62%. С обзиром на ово, две фазе 2 студије се развијају и спроводе.
Роцхеов алектиниб је већ добио одобрење ФДА за свој напредак у лечењу. Студије су откриле да код пацијената са АЛК преуређеним НСЦЛЦ који нису лечени кризотинибом, ефективна стопа алектиниба износи 93.5% (43/46 случајева), а релевантна студија 3. фазе је тренутно у току.
Претклиничке фармаколошке студије већ су показале да алектиниб има бољу пропустљивост лекова за ЦНС од кризотиниба, а концентрација лека у ЦНС леку износи 63-94% концентрације у серуму. То је можда зато што се алектиниб разликује од кризотиниба и церитиниба, П гликопротеин нема ефекат на њега и не може се активно излучити из интракранијалне околине.
У студији код пацијената отпорних на кризотиниб, 21 од 47 обухваћених пацијената били су асимптоматске мождане метастазе или пацијенти са можданим метастазама, али нису лечени, 6 пацијената је постигло потпуну ремисију након алектиниба, 5 један пацијент је постигао делимичну ремисију, а осам пацијената је имало стабилне туморе.
У овој студији, 5 пацијената је подвргнуто мерењу цереброспиналне течности и открило је да постоји линеарна веза између концентрације некоњугованих серума и цереброспиналне течности. Претпоставља се да је најнижа концентрација у цереброспиналној течности 2.69 нмол / Л, што премашује половину инхибиторне концентрације АЛК инхибитора која је претходно пријављена. У другој фази студије, 14 пацијената који нису примили кризотиниб лечени су алектинибом, а 9 пацијената је преживело без напредовања више од 12 месеци.
Још један продорни третман који је одобрила ФДА, бригатиниб АРИАД Пхармацеутицалс не само да инхибира АЛК, већ такође циља ЕГФР и РОС1. Студија о леку открила је да је 16 пацијената отпорних на кризотиниб већ имало интракранијалне метастазе када су започели са леком, а 4 од ових 5 пацијената је показало снимање након узимања лека. ефикасан.
Постоји неколико студија о активности ЦНС на прву и другу генерацију инхибитора тирозин киназе, али постоје мултицентрична рандомизирана испитивања фазе 3.
Улога инхибитора АЛК у метастазама у пилу
Постоји неколико студија о метастазирању у пиал менингеу у лезијама преуређења АЛК због лоше укупне прогнозе и потешкоћа у квантификовању терапијског ефекта. Неки људи су проучавали 125 случајева НСЦЛЦ пиолних менингеалних метастаза и открили да се целокупно преживљавање након радиотерапије целог мозга (ВБРТ) није побољшало, али је време преживљавања након субарахноидне хемотерапије било дуже.
У ретроспективној анализи 149 случајева НСЦЛЦ пиал менингеалних метастаза, побољшано је целокупно преживљавање пацијената након субарахноидне хемотерапије, ЕГФР инхибитора и ВБРТ-а. Такође је мало извештаја о случајевима који показују да су се код пацијената са АЛК преуређеним менталним метастазама у пилу побољшале интракранијалне лезије код пацијената са кризотинибом и субарахноидном употребом метотрексата. Али података је мало и не може се закључити.
Улога других лекова друге генерације у метастазама у менингеалном пиалу још увек није коначна, али тренутно се користи интракранијални режим хемотерапије, плус алектиниб или инхибитори тирозин киназе, најефикаснији.
Противудар против резистенције на инхибитор тирозин киназе
Многи пацијенти са кризотинибом развили су стечену резистенцију, а многи су се појавили и у ЦНС-у. Покушај да се побољша интракранијални ефекат кризотиниба је повећање дозе. У неким случајевима, појединачна доза кризотиниба повећана је са 250 мг на 1000 мг у стандардном режиму; неки су комбиновани са другим лековима, док је кризотиниб повећан на 600 мг.
У употреби која повећава дозу, ефекат је побољшан у одређеној мери; објашњење за ово је да кризотиниб има велику дозу, а комбинација лекова побољшава ефикасност тумора АЛК преуређивања за друге лекове.
Тренутни инхибитори АЛК друге генерације серитиниб, алектиниб и бригатиниб имају максималну ефикасну стопу од 58-70%. Студије су показале да одређене мутације због којих су инхибитори тирозин киназе друге генерације отпорни могу бити циљане другим инхибиторима тирозин киназе.
Постоје докази да је фузија ЕМЛ4-АЛК повезана са Хсп90, који игра важну улогу у расту многих врста тумора. АЛК реаранжман НСЦЛЦ ћелије, као што су ганетеспиб, АУИ922, ретиспамицин, ИПИ-504 и други лекови, могу изазвати апоптозу и регресију тумора кроз деградацију АЛК фузионог протеина.
Комбинована терапија кризотинибом и ИПИ-504 већ може постићи врло узбудљив ефекат регресије тумора. Поред тога, туморске ћелије отпорне на кризотиниб такође су показале трајну осетљивост на инхибиторе Хсп90. Тренутно постоје повезана испитивања фазе 1 и фазе 2.
Да би се превазишао отпор кризотиниба, такође постоје планови за низводне или друге активационе путеве. На пример, постоје повезане студије на мТОР, ПИ3К, ИГФ-1Р, итд. Очекује се да ће технологија секвенцирања следеће генерације развити друге технологије против лекова и даље експерименте против киназа зависних од циклина, аурора киназа и епигенетских регулатора.
Прилагодите инхибиторе АЛК да бисте побољшали њихову пропусност или активност за ЦНС
Инхибитори АЛК друге генерације са јединственим својствима могу прећи крвно-мождану баријеру, чиме селективно решавају проблем повећања дозе у ЦНС-у. У мишјем моделу, пропустљивост Кс-396 у мозгу је еквивалентна кризотинибу, Кс-396 теоретски може достићи више од четири пута половину половине инхибиторне концентрације у цереброспиналној течности, а концентрација кризотиниба у цереброспиналној течности је половина концентрације инхибиције! Повећана ефикасност Кс-396 може се комбиновати са водоник-јонима и повећаним интракранијалним ефектом у истој концентрацији када се комбинује са АЛК.
Кс-396 је тренутно у току клиничких испитивања како би се проценило да ли је клинички ефикасан. Структура других лекова друге генерације слична је структури Кс-396, а такође се повећао однос концентрације цереброспиналне течности и плазме у лековима, што ће имати бољи ефекат на интракранијалне туморе.
Теоретски, постоје начини да се повећа пропустљивост ЦНС-а смањењем молекуларне запремине, повећањем растворљивости у масти и њеним модификовањем како би се избегло везивање за уобичајене протеине излива на крвно-мождану баријеру. Алецтиниб има снажну пропусност за ЦНС због слабог везивања за П гликопротеин. Други инхибитор АЛК друге генерације ПФ-06463922 дизајниран је да избегне његов одлив на крвно-мождану баријеру и површину тумора и посебно повећа пропустљивост за ЦНС и тумор. Принцип је
да би се смањила молекулска тежина, повећала растворљивост у мастима, промењен број водоничних веза.
Регулишите крвно-мождану баријеру како бисте повећали пропустљивост
Друго решење за повећање концентрације цереброспиналне течности лека је повећање пропустљивости крвно-мождане баријере. Као што је раније поменуто, крвно-мождана баријера има пасивну и активну улогу: П гликопротеин је главни фактор који активно уклања супстанце. Због тога је једно од решења инхибирање везивања П гликопротеина за лек.
У моделу миша, додавањем елацридара може се постићи интракранијална концентрација кризотиниба и до 70 пута након 24 сата, а концентрација у плазми је нормална, што може бити последица засићења интракранијалне апсорпције. С обзиром да је комбиновани ефекат лекова добар, треба размотрити испитивања на људима и треба обратити пажњу на испитивање у комбинацији са церитинибом и другим лековима.
Други правац истраживања усредсређен је на вазоактивни кинин, као што је примена кининских аналога за регулисање крвно-мождане баријере кроз простагландине и азотни оксид. Експерименти на животињама показали су да овај режим може повећати унос лека у ЦНС и повећати целокупно преживљавање. Васоактивни кинин у комбинацији са АЛК инхибиторима може повећати интракранијално тело и може се квантитативно проучавати узимањем узорака цереброспиналне течности или клиничком прогнозом.
Прилагођавање микроокружења тумора
Значајни докази су показали да је већа вероватноћа да метастатске туморске ћелије нападају ненормалне микрооколине, попут крвних судова, лимфних судова и ванстаничног матрикса. Ова абнормална микрооколина повећава прогресију тумора, метастазе и отпорност на лечење, што је посебно важно за мутације које доводе до више метастаза.
Једна од теорија је да нормализовање физиолошког стања здравог ткива може побољшати прогнозу пацијента. Један од главних циљева нормализације је суочавање са поремећеном васкуларном структуром. Васкуларна перфузија ових крвних судова је смањена, што смањује доспевање лека у циљно ткиво и узрокује локалну хипоксију. Хипоксија не само да повећава прогресију тумора и метастазе, већ је и знак инвазивности тумора и смањује ефекте третмана зависних од кисеоника, попут радиотерапије.
VEGF inhibitors have been used to reduce disordered angiogenesis and restore the vascular microenvironment. In the mouse glioblastoma model, the VEGF inhibitor бевацизумаб reduces hypoxia and enhances the effect of radiotherapy. This type of benefit can also be seen in cytotoxicity treatment when blood vessels are normalized, but no studies have been conducted on the combination of ALK and VEGF inhibitors.
АЛК преуређује улогу НСЦЛЦ радиотерапије средњег мозга
Старост пацијената са туморима преуређења АЛК је релативно ниска, што је једно од кључних питања које треба узети у обзир приликом лечења интракранијалних лезија, јер многи пацијенти још увек раде, имају малу децу и морају да брину о својим породицама. Ово захтева заштиту когнитивних функција, посебно важних когнитивних функција.
Откривањем инхибитора АЛК, очекивано преживљавање ових пацијената израчунавало се годинама, а приоритет би требало дати дуготрајној контроли са минималним дугорочним нежељеним ефектима. Пацијенти са АЛК преуређеним НСЦЛЦ имају продужено преживљавање чак и ако имају мождане метастазе, што мења сврху лечења од једноставног палијативног до одржавања квалитета живота и когнитивне функције пацијената.
Због продуженог времена преживљавања, пацијентима са мањим метастазама се снажно препоручује да размотре стереотактичку радиохирургију, јер ће ВБРТ уништити формирање памћења и присјећање информација. Без обзира на то, дифузне метастазе у мозгу и даље захтевају ВБРТ, што може бити прилика да се искористи оштећена крвно-мождана баријера и истовремено примењују циљани лекови за повећање концентрације цереброспиналне течности.
Мало је података о нежељеним ефектима кризотиниба у комбинацији са радиотерапијом. Због тога пацијенти који примају кризотиниб због интракранијалних лезија морају да прекину лек најмање 1 дан пре радиотерапије. Код неких пацијената кризотиниб је поново коришћен након радиотерапије у мозгу и утврђено је да је кризотиниб и даље ефикасан за екстракранијалне лезије након радиотерапије, што је такође у складу са ниском пропустљивошћу лекова за ЦНС пре радиотерапије.
Студије су известиле да пацијенти са АЛК преуређеним можданим метастазама имају знатно дуже време преживљавања након радиотерапије од пацијената са АЛК дивљег типа. Ово је можда због повећане пропустљивости крвно-мождане баријере и смањене експресије П-гликопротеина у року од неколико недеља након радиотерапије. Упркос повећаном ризику од нежељених ефеката комбиноване терапије, лакше је изводити студије комбиноване терапије са мање нежељених ефеката инхибитора АЛК, а повећана пропустљивост након радиотерапије може се поново циљати.
Поента коју треба нагласити је редослед циљане терапије и радиотерапије. Разна сродна испитивања показала су да АЛК инхибитори могу имати користи од континуиране примене, али нема упоређивања различитих АЛК инхибитора. Студије су показале да употреба кризотиниба након ВБРТ-а такође може побољшати контролу интракранијалних лезија. Закључно, подаци указују да се инхибитори АЛК могу препоручити након радиотерапије и могу побољшати ефикасност лекова.
Смернице и будућа упутства
У случајевима напретка или метастаза у мозгу, потребно је размотрити мултидисциплинарне расправе које укључују онкологију, радиотерапију, неурохирургију итд. Национална мрежа за свеобухватно лечење рака препоручује да пацијенти са асимптоматским метастазама на мозгу треба да користе само кризотиниб. За прогресију интракранијалних лезија треба размотрити СРС или ВБРТ када постоје симптоми, након чега следи примена АЛК инхибитора. Ако се лезија може лечити СРС, треба размотрити избегавање радиотерапије целог мозга како се не би утицале на когнитивне функције.
Смернице препоручују да се кризотиниб или церитиниб и даље могу користити код пацијената са асимптоматском прогресијом. Извештаји о случајевима показују да трајање преживљавања без прогресије варира између кризотиниба и радиотерапије након радиотерапије. Ефикасност инхибитора АЛК друге генерације треба да подстакне клиничаре да користе ове лекове како болест напредује како би појачали интракранијални третман.
Због велике вероватноће интракранијалног релапса при примени АЛК инхибитора, након радиотерапије су потребни чести прегледи МРИ да би се проценио напредак метастаза. За метастазе третиране ВБРТ, препоручује се извођење МРИ свака 3 месеца. Наравно, АЛК преуређења ће имати користи од тога.
Ако се метастазе додатно погоршају, клиничар треба да промени коришћени инхибитор АЛК, а ако се појаве симптоми, треба их поново зрачити; из перспективе односа ризика и користи, они и даље више воле да се лече. За АЛК преуређене интракранијалне лезије, ако напредују радиотерапија и АЛК инхибитори, чини се да је комбинација пеметрекседа најбоља опција.
Модификација АЛК циљаних инхибитора како би се превазишла уобичајена резистенција на лекове, повећала његова пропустљивост за ЦНС и побољшала сила везивања и ефекат након постизања циља, све више и више истраживања у вези с тим. У блиској будућности концентрација ових лекова у ЦНС биће већа и може се примењивати узастопно када се појави интракранијална резистенција на лекове.
Са повећањем доступних техника ДНК тестирања, пацијентима се може саветовати да понове биопсију како би проценили механизам резистенције на лекове како напредују, што ће водити клиничку примену инхибитора тирозин киназе који су ефикаснији.
Zakljucak
Стопа метастаза у мозгу код свих карцинома се повећава. Један од програма за повећање ефикасности је стварање чланка о генетским абнормалностима специфичних карцинома, као што је преуређивање АЛК. Код пацијената в
У случају АЛК преуређеног карцинома плућа, кризотиниб се показао супериорним у односу на стандардну хемотерапију, али његова контрола интракранијалних лезија још увек није идеална. Овај проблем и појава мутација повезаних са ефектима кризотиниба покренули су појаву многих анти-АЛК средстава друге генерације која делују на различите путеве или повећавају пропустљивост крвно-мождане баријере.
У препаратима друге генерације против АЛК, као што је церитиниб, иако га П гликопротеин још увек делимично пумпа, показао је значајну контролу над интракранијалним лезијама. Интракранијални ефекат зависи од ефикасности лека и пропустљивости крвно-мождане баријере могу имати и други необјашњиви фактори.
С обзиром да су лекови који циљају АЛК релативно нови, још увек постоји мало истраживања о комбинацији овог лека и радиотерапије у случају метастаза у мозгу, али ово је такође један од важних и потенцијално ефикасних програма у комбинованој терапији. У закључку је разјашњено да пацијенти са АЛК преуређивањем НСЦЛЦ могу активно преживети дуже након што имају користи од нових циљаних лекова.
Што се тиче сазнања и функције метастатских лезија у ЦНС-у, потребно је даље истраживање нових могућности лечења да би се решили проблеми квалитета живота и функционалне прогнозе. Такође је хитно потребно проучити механизме резистенције на лекове. Наравно, прво је важно да клиничари појачају проучавање пацијената са метастазама у мозгу како би разјаснили оптимално време за примену инхибитора тирозин киназе прве и друге генерације код пацијената са НСЦЛЦ, као и оптимално време за мозак радиотерапија.
