Immuno-oncology is a way to treat cancer by using the body’s immune system. BiTE (bispecific T-cell engager) technology is a targeted immuno-oncology platform that binds a patient’s own T cells to cancer cells. Because BiTE technology is flexible, it is easy to make molecules that attack tumor-specific antigens, which makes immuno-oncotherapy possible. Blinatumomab was the first standard BiTE molecule to be approved. It targets CD19 surface antigens on B cells and is mostly unaffected by genetic changes or escape mechanisms inside cells. More BiTE molecules are being made to treat other blood cancers (like multiple myeloma, acute myeloid leukaemia, and B-cell не-Ходгкинов лимфом) and solid tumours (like prostate cancer, glioblastoma, stomach cancer, and small-cell lung cancer). BiTE molecules that have a longer half-life than the standard ones are also being made. With BiTE technology, advances in immuno-oncology could make it easier to treat both blood and solid tumours and make them more effective when used with other treatments.
Шта је БиТе терапија?
Immuno-oncology therapies are scientifically proven ways to treat different types of solid and карциноми крви. Hematologic cancers are a good fit for treatments that target the immune system because cancerous blood cells move around with immune cells. Several имунотерапија третмани за рак су у току.
Monoclonal antibody checkpoint inhibitors that stop the binding of checkpoint proteins (like PD-1 and CTLA-4) are useful against many types of cancer. They work well and are safe for many solid tumours, especially when they target PD-1. Non-small-cell lung, kidney, and bladder cancers have all been treated successfully with these drugs. But many people don’t react to checkpoint inhibitors or get sick again after taking them. Except for non-Hodgkin лимфом, most results on hematologic cancers have been disappointing, especially for myeloma and leukaemia, where the overall response rate in approved indications ranges from 12.0% to 48.5%.8-15.
Other immuno-oncology treatments, on the other hand, have a higher success rate. Chimeric antigen-receptor (CAR) T-cell therapies change a patient’s T cells to attack a specific cellular antigen, such as CD19 in the treatment of B-cell malignancies and B-cell maturation antigen (BCMA) in the treatment of мултипли мијелом (MM). CAR T-cell treatments have shown promise in treating hematologic cancers. They haven’t been as effective in treating solid tumours, but there have been some good results with неуробластома, human epidermal growth factor receptor tumours, and non-small-cell lung cancer. The genetic modification and in vitro multiplication of T cells take a long and complicated manufacturing process. This is a downside of this therapy because it makes it harder for patients to get this treatment quickly and in large numbers. The fact that lymphodepletion through chemotherapy preparation must be done first as a requirement for improved effectiveness is also a drawback.
БиТЕ терапије (биспецифично ангажовање Т-ћелија) повезују пацијентове сопствене Т ћелије са антигенима експримираним тумором. Ово укључује цитотоксичну способност сопствених Т ћелија пацијента да убијају рак без промене гена Т ћелија или потребе да их расту или манипулишу ван тела. БиТЕ молекули се могу користити сами као лекови или са другим третманима како би били ефикаснији.
БиТ механизам деловања
BiTE molecules are antibody constructs with two binding domains. One recognises tumor-expressed antigens (such as БЦМА, CD19, or -like protein [DLL3]), and the other, CD3, recognises T cells (Fig. 1). Two single-chain variable fragment (scFv) regions from monoclonal antibodies are connected by a flexible peptide linker to make the binding domains. The first scFv binding region can be changed to target any surface antigen, so it can be used right away to treat a wide range of tumours and can be used again later. The second scFv binding region always binds to CD3, which is a part of the T-cell receptor complex that never changes. When a BiTE molecule interacts with both a cytotoxic T cell and a tumour cell, the T cells begin to multiply. This increases the amount of effector cells and makes BiTE therapy more effective. Then, the death of cancer cells is started. BiTE molecules can get any T cells to do this because they don’t need co-stimulation or the usual processes of the major histocompatibility complex.
Blinatumomab is the first and only BiTE therapy that has been approved. It targets the CD19 receptor on both normal and cancerous B cells. It is a highly potent molecule with cytotoxic effects seen at low exposures (10–100 pg/mL)26. In its presence, T cells can perform serial-target lysis, quickly binding to and killing many cells. This is how BiTE therapies work, and it can be seen in other BiTE molecules that are still in research. In акутна лимфобластна леукемија (АЛЛ), blinatumomab has been shown to be effective and safe. In 2014, the US Food and Drug Administration gave it fast approval, and in 2017, it got full approval for relapsed or refractory (R/R) B-cell precursor (BCP) ALL. In 2018, accelerated approval was given to блинатумомаб for treating BCP-ALL with minimum residual disease (MRD). This was the first approval for this use. In November 2015, the European Medicines Agency also gave it a green light for BCP-ALL with a Philadelphia chromosome (Ph) that is negative and R/R. Blinatumomab is approved for R/R BCP-ALL in adults and children in 57 countries, including Japan, all countries in the European Union, Canada, and Australia.
Блинатумомаб за лечење пацијената са БЦП-АЛЛ
Блинатумомаб је променио начин на који се лечи БЦП-АЛЛ. У поређењу са хемотерапијом стандардне неге (СОЦ), она је повећала укупно преживљавање (ОС) и смањила број одређених нежељених ефеката (АЕ). Неколико важних студија, укључујући рандомизована контролисана испитивања, показало је да је блинатумомаб безбедан и да делује на БЦП-АЛЛ и код одраслих и код деце. ЦАР Т-ћелијска терапија, постоје само подаци из 2 студије са једном руком (цлиницалтриалс.гов ИД-ови НЦТ01626495 и НЦТ01029366) у којима је лечено 25 деце (узраста 5–22) и 5 одраслих (26–60 година) са Р/Р БЦП-АЛЛ и АЛЛ Т-ћелија. Али резултати су обећавајући (потпун одговор [ЦР] у 90%, трајна ремисија са 6-месечним преживљавањем без догађаја у 67%, и укупна стопа преживљавања [ОС] од 78% [медијан праћења, 7 месеци; распон, 1-24 месеца]).
Студија ТОВЕР (Фаза 3, рандомизована, отворена студија која истражује ефикасност БиТЕ антитела Блинатумомаб у односу на стандардну хемотерапију код одраслих субјеката са релапсом/рефракторним Б-прекурсором АЛЛ; Цлиництриалс.гов идентификатор НЦТ02013167) упоређивала је прелиминарне ефекте монотерапије за одрасле у односу на претходну монотерапију код одраслих. с са Пх-негативним, Р/Р БЦП-АЛЛ. Пошто су људи живели дуже, студија је рано прекинута. АЕ у групи која је примала блинатумомаб била је иста као она примећена у ранијим студијама, а блинатумомаб је имао ниже стопе АЕ прилагођене изложености од СОЦ.34 Блинатумомаб такође функционише за људе са Пх-позитивним, Р/Р БЦП-АЛЛ и за децу са Пх-негативним, Р/Р БЦП-АЛЛ.
30% to 50% of people with BCP-ALL in complete hematologic remission show persistent MRD. In the single-arm, phase 2 BLAST study (A Confirmatory Multicenter, Single-Arm Study to Assess the Efficacy, Safety, and Tolerability of the BiTE Antibody Blinatumomab in Adult Patients With MRD of B-Precursor Acute Lymphoblastic Leukaemia; clinicaltrials.gov identifier NCT01207388), blinatumomab was tested on patients with BCP-ALL in first or later complete After blinatumomab treatment, 78% of patients who were MRD positive became MRD negative. The 5-year OS study showed a median OS of 36.5 months, and more than half of those who had a complete MRD response after the first cycle of blinatumomab were still alive at 5 years, which suggests that the treatment might be able to cure some patients. AEs were seen that were linked to синдром ослобађања цитокина (CRS).31 Other studies, like NCT03023878 and NCT03340766, are still looking at blinatumomab in first-line settings and in combination with other treatments.
CD19-targeted treatments have been linked to failure because of the loss of CD19 antigen after treatment. The failure rates for blinatumomab range from 8% to 35%, and for ЦАР Т-ћелијске терапије, they range from 39% to 65%.36-40 We don’t fully understand what causes therapy to fail, but one possibility is immunoediting, in which antigen loss is caused by a T-cell-dependent process called immunoselection, which lets tumour cells get away.41 Lineage switch and epitope loss under therapy pressure have also been suggested as ways for tumours to escape treatment. However, a recent study on epitope loss found that some CD19 isoforms that help CAR T-cells escape were already present at the time of diagnosis. This suggests that combining treatments might be helpful. Another thing that can cause immunotherapy to fail is called “inhibitory T-cell signalling.” In this case, the blocking programmed death ligand-1 (PD-L1) is interesting because it is more common in B-cell ALL cells from patients who don’t respond to blinatumomab and can make CD3 BiTE molecules less effective.43 By making a CD28/PD-L1 BiTE that triggers the CD28 co-stimulatory signal instead of the inhibitory signaling pathway that is usually seen when a T cell binds to a PD-L1-expressing cancer cell, this inhibition could be turned off.43 Dual-targeted CAR T cells are also being looked into as a way to make up for the loss of tumour antigens. This can be done by modifying each T cell with 2 CAR molecules and 2 different binding domains (dual-signaling CAR) or by putting 2 different binding domains on 1 CAR molecule at the same time (TanCAR).
Нежељени догађаји са БиТЕ-ом и његовим управљањем
У клиничким студијама блинатумомаба, најчешћи нежељени ефекти су грозница, низак број белих крвних зрнаца и низак број тромбоцита. Неки од најважнијих ризика су ЦРС, неуротоксичност и грешке у вези са лековима. Неуротоксичност се такође може десити код третмана ЦАР Т-ћелија специфичних за ЦД19, али то можда није због ЦД19. Резултати студије фазе 1/1б која још увек траје о ЦД20/ЦД3 циљевима показали су да су нежељене реакције на ЦНС степена 3 или више биле ретке (3% свих АЕ степена 3). Већину времена, реакција блинатумомаба на ЦРС је блага, али у ретким случајевима може бити озбиљна, па чак и опасна по живот. Инфламаторне реакције се могу ублажити кортикостероидима. Да бисте смањили шансу за ЦРС, најбоље је дати инфузију преднизона или дексаметазона пре прве дозе блинатумомаба и полако повећавати дозу. Ова употреба кортикостероида пре других БиТЕ молекула дала је разлог да се дексаметазон користи као премедикација када се користе други БиТЕ молекули. Међутим, није јасно да ли се овај ефекат може применити на целу БиТЕ платформу, а разматрају се и други начини за решавање ЦРС-а. Интерлеукин 6 је цитокин који изазива ЦРС и висок је код људи који га имају. Тоцилизумаб, који блокира рецептор интерлеукина-6, коришћен је за лечење ЦРС-а који је веома лош након третмана ЦАР Т-ћелијама.49 У болници су инхибитори фактора некрозе тумора такође коришћени за лечење ЦРС-а.
