2022 junij: Glede na izsledke študije, ki jo je pravkar objavil Stanford medicine pri miših je zdravljenje raka, ki uporablja pacientove lastne gensko spremenjene imunske celice za napad na rakave celice, varnejše in učinkovitejše, če ga je mogoče vklopiti in izklopiti s peroralnim zdravilom.
Prvo zdravljenje, ki se zdaj običajno imenuje terapija s celicami CAR-T, je pokazalo izjemen uspeh v boju proti različnim krvnim rakom. Vendar pa je zaradi dejstva, da imajo nekateri bolniki imunski odziv na spremenjene celice, ki je potencialno usoden, terapija CAR-T običajno rezervirana za uporabo šele, ko so bila najprej raziskana druga zdravljenja.
Prav tako je bila manj uspešna pri zdravljenju bolnikov s solidnimi tumorji, kot so tisti, ki jih najdemo pri raku možganov in kosti. Raziskovalci verjamejo, da je to posledica dejstva, da so celice CAR-T dovzetne za prejemanje prekomerne količine signalizacije, zaradi česar se izčrpajo, preden lahko izkoreninijo solidne tumorje. Poleg tega je v nasprotju s krvnimi raki na solidnih tumorjih težko identificirati molekularne tarče. Te molekularne tarče morajo biti prisotne samo na rakavih celicah in ne na normalnem tkivu, da bi bile učinkovite možnosti zdravljenja.
Raziskovalci na Stanfordu so pripravili modificirano celično terapijo CAR-T, ki jo imenujejo SNIP CAR-T. To terapijo aktiviramo z jemanjem peroralnega zdravila za hepatitis, ki mu je Urad za hrano in zdravila že dal zeleno luč za uporabo pri ljudeh. (Celice SNIP CAR-T so neaktivne, če se zdravilo ne daje.)
Tisti bolniki, pri katerih obstaja tveganje neželenih reakcij na gensko spremenjene celice, so zaščiteni z varnim mehanizmom, imenovanim zmožnost uporabe zdravil za modulacijo ravni aktivnosti celic, potem ko so bile te ponovno infundirane bolniku. Raziskovalci so tudi odkrili, da so bile modificirane celice CAR-T bistveno bolj učinkovite v boju proti solidnim rakom pri laboratorijskih miših. Teoretizirajo, da je to morda tako, ker so celice doživele kratka in ponavljajoča se obdobja počitka, medtem ko so se dnevna zdravila presnavljala v telesih živali.
Crystal Mackall, MD, profesorica družine Ernest in Amelia Gallo ter profesorica pediatrije in medicine, je izjavila, da so razvili "daljinsko vodeno" terapijo CAR-T, ki jo je mogoče prilagoditi vsakemu posameznemu bolniku. »Te gensko spremenjene celice CAR-T niso le varnejše, ampak so tudi močnejše in vsestransko uporabne kot celice CAR-T, ki so bile prvotno razvite. To je precej visokotehnološki sistem, če upoštevamo vse.«
Mackall je glavni avtor študije in je bila objavljena na spletu 27. aprila v reviji Cell. Glavni avtor študije je Louai Labanieh, ki je podiplomski študent.
Po besedah Labanieha: "Bil sem presenečen nad stopnjo, do katere so bile celice SNIP CAR-T boljše od običajne terapije CAR-T." »Celice SNIP CAR-T so popolnoma pozdravile miši s solidnimi tumorji v kosteh in živčnem sistemu,« v nasprotju s konvencionalnim zdravljenjem s CAR-T, ki je bilo popoln polom.
Ker je FDA že odobrila peroralno zdravilo, ki spodbuja aktivnost celic SNIP CAR-T, so raziskovalci optimistični, da bodo lahko v naslednjih 24 mesecih začeli klinična preskušanja pri ljudeh s solidnimi tumorji.
Spodbujanje delovanja imunskih celic
Celice CAR-T so imunske celice, imenovane celice T, ki jih zberemo od pacienta in z genskim inženiringom v laboratoriju prepoznamo in napademo rakave celice s specifično molekulo na njihovi površini. Te celice se nato uporabijo za izdelavo celic CAR-T. Celice CAR-T se lahko nato uporabljajo za zdravljenje bolnikov. Po tem se antigeni ponovno vnesejo v pacienta za boj proti bolezni. Ko se receptor na celici CAR-T veže na tarčo rakave celice, sproži verižno reakcijo znotraj celice CAR-T, ki celici pošlje signal, naj ubije rakavo celico.
Urad za hrano in zdravila (FDA) je leta 2017 izdal prvo odobritev za uporabo celične terapije CAR-T za zdravljenje akutne limfoblastne levkemije pri otrocih in mladih odraslih. Od takrat je bilo odobreno tudi za uporabo pri odraslih, ki trpijo za različnimi drugimi oblikami krvnega raka, kot sta multipli mielom in nekaj različnih vrst limfoma. Raziskovalci trenutno preizkušajo celice CAR-T, ki prepoznajo druge molekule ali dve molekularni tarči namesto ene. Prvotna oblika terapije cilja na molekulo na površini rakavih celic, imenovano CD19.
Labaniehov cilj je bil oblikovati sistem CAR-T, ki bi ga bilo mogoče enostavno spremljati in prilagajati, ko so bile celice presajene nazaj v pacienta. To je storil tako, da je v celice CAR-T uvedel virusni protein, znan kot proteaza. Ta proteaza cepi receptor CAR-T, ki se nahaja na citoplazmatski strani celične membrane, kar nato blokira signalno kaskado, ki sproži ubijalsko aktivnost celic. Proteazo lahko onemogočimo z zdravilom grazoprevir, ki je dovoljeno za uporabo pri zdravljenju hepatitisa C. Celice so v stanju mirovanja, ko zdravila ni prisotno, a takoj ko je tam, se aktivirajo in začnejo odpravljati raka. celic iz telesa.
V odsotnosti grazoprevirja so Labanieh in njegovi sodelavci dokazali, da celice SNIP CAR-T pri laboratorijskih miših postanejo neaktivne. Po drugi strani pa je bilo mogoče zavirati proteazo in celice SNIP CAR-T so se lahko aktivirale, ko so miši peroralno dajali grazoprevir. V mišjem modelu smrtonosne toksičnosti, ki jo povzroča CAR-T, so si miši, ki so bile zdravljene s celicami SNIP CAR-T, po prekinitvi zdravljenja z grazoprevirjem lahko opomogle. To je pokazalo, da lahko sistem deluje kot varnejša alternativa za paciente kot običajna terapija CAR-T.
Po besedah Labanieha so "prejšnja prizadevanja za ustvarjanje celic CAR-T, ki jih je mogoče regulirati z zdravili, prinesla sisteme, ki so bodisi zelo izbirčni bodisi puščajoči." To je prvič, da nam je uspelo natančno prilagoditi njihovo dejavnost do tako specifične stopnje.
Poleg tega je Mackall izjavil, da "ko je sistem SNIP CAR-T s polnim odmerkom grazoprevirja vklopljen, je na polni moči." »In ko grazoprevirja ni več, zdravljenja ni več. To je izjemno pomembno za bolnike, ki trpijo zaradi toksičnosti. Imamo možnost, da preprečimo razmnoževanje celic, s čimer bi bolniku kupili nekaj časa, da se izboljša. Večina drugih varnostnih stikal je namenjena popolni odstranitvi celic CAR-T ali njihovemu trajnemu izklopu. Možno je, da bo bolnik prestal zdravljenje, vendar ne bo ozdravljen raka.
Zdravljenje solidnih tumorjev
Ko so raziskovalci testirali sposobnost celic SNIP CAR-T za boj proti solidnemu raku pri miših, so ugotovili, da so veliko bolj učinkovite od običajne terapije CAR-T. V mnogih primerih je raziskovalcem uspelo ozdraviti miši z rakom na možganih, znanim kot meduloblastom, ali kostnim rakom, znanim kot osteosarkom.
Nepričakovano so odkrili tudi, da je prilagajanje odmerka grazoprevirja naredilo celice CAR-T bolj razločne, saj je njihovo ubijalsko aktivnost usmerilo proti rakavim celicam z visokimi ravnmi ciljne molekule, medtem ko je prihranilo normalno tkivo z nižjimi ravnmi iste molekule. To je bilo pomembno odkritje, saj pojasnjuje, kako so celice CAR-T lahko razlikovale med rakavimi celicami in normalnim tkivom. Po mnenju raziskovalcev lahko zmožnost inženiringa celic CAR-T za prepoznavanje ciljnih molekul, ki so prisotne tudi na zdravih celicah, bistveno izboljša sposobnost boja proti človeškim solidnim tumorjem.
Mackall je to možnost označil kot "res privlačno možnost." »Če nam uspe znižati aktivnost celic SNIP CAR-T preprosto s prilagajanjem odmerka grazoprevirja, potem bomo lahko zelo natančno individualizirali terapijo za vsakega bolnika. To bo preprečilo toksičnost ali spodbudilo celice CAR-T, da ubijejo rakave celice namesto normalnega tkiva. Verjamemo, da je to zdravljenje raka naslednje generacije in bo revolucioniralo področje celic CAR-T.
Drugi avtorji iz Stanforda so Robbie Majzner, MD, docent za pediatrijo; podoktorska raziskovalca Dorota Klysz in dr. Sean Yamada-Hunter; višja raziskovalka dr. Elena Sotillo; raziskovalci znanosti o življenju Chris Fisher, Kaithlen Pacheco, Meena Malipatlolla, Johanna Theruvath in Peng Xu, MD, PhD; Jose Vilches-Moure, DVM, PhD,
Ta študija je bila omogočena s financiranjem Nacionalnega inštituta za zdravje (dotacije U54 CA232568-01, DP2 CA272092 in U01CA260852), Nacionalne znanstvene fundacije, Stand Up 2 Cancer, Parkerjevega inštituta za imunoterapijo raka, Lyell Immunopharma, Virginia in DK Ludwigov sklad za raziskave raka, Inštitut za raziskave raka, Nemška pomoč pri raku in drugi.
V povezavi s študijo so Labanieh, Mackall, Majzner in Lin vsi navedeni kot soizumitelji na patentu. Mackall je eden od soustanoviteljev treh podjetij, ki se trenutno ukvarjajo z razvojem terapij na osnovi CAR-T. Ta podjetja so Lyell Immunopharma, Syncopation Life Sciences in Link Cell Therapies. Labanieh je svetovalec za Syncopation Life Sciences poleg tega, da je soustanovitelj podjetja. Labanieh, Majzner, Sotillo in Weber so svetovalci za Lyell Immunopharma ter delničarji podjetja.
Za informacije kliknite tukaj.
