CAR T-celična terapija za nedrobnocelični pljučni rak

Marec 2024: Terapija s T-celicami CAR je možna strategija zdravljenja raka, zlasti pri hematoloških malignih boleznih. Vendar pa je njegova učinkovitost pri solidnih tumorjih, kot je pljučni rak, omejena zaradi imunosupresivne narave tumorskega mikrookolja. Raziskovalci razvijajo T-celice CAR naslednje generacije, da bi povečali njihovo infiltracijo, preživetje in obstojnost v malignih tumorjih. Potekajo klinična preskušanja za oceno varnosti in učinkovitosti zdravljenja pljučnega raka s T-celicami CAR, pri čemer so nekatera dala obetavne rezultate. Pobeg antigena, imunološke ovire in tarčna izventumorska poškodba so med izzivi pri zdravljenju pljučnega raka s T-celicami CAR. Inženiring CAR konstrukcije, spreminjanje tumor mikrookolje in uporaba že pripravljenih celic CAR T je nekaj strategij za reševanje teh težav.

Ena od vodilnih bolnišnic na Kitajskem je uspešno izvedla poskuse terapije s T-celicami CAR v nedrobnocelični pljučni rak bolniki. CAR T-Cell za vse te vrste raka je uporaben za bolnike po nekaterih vrstah zdravljenja, kot so operacija, kemoterapija in radioterapija, vendar se je bolezen ponovila.

Med vsemi malignimi boleznimi ima pljučni rak največjo pojavnost in smrtnost po vsem svetu. Pri kliničnem zdravljenju malignosti se v sedanjem času uporablja vse več različnih imunoterapevtskih zdravil, zlasti tistih, ki ciljajo na monoklonska protitelesa. imunoterapija obdobje, čeprav ima še vedno številne pomanjkljivosti. Poleg uspešne uporabe proti hematološkim rakom so T (CAR-T) celice, spremenjene s himernim antigenskim receptorjem, ustvarile tudi nove možnosti za imunoterapijo solidnih tumorjev, kot je pljučni rak. Pomanjkanje ustreznih za tumor specifičnih antigenov, imunosupresivno tumorsko mikrookolje, nizka stopnja prodiranja celic CAR-T v tumorska tkiva skupaj z učinki, ki niso ciljni, itd., otežujejo ciljanje pljučni rak-specifični antigeni s spremenjenimi celicami CAR-T. Medtem pa zaradi številnih težav, kot so sindrom tumorske lize, nevrotoksični sindrom in sindrom sproščanja citokinov, je klinična uporaba celic CAR-T še vedno omejena. S ciljem ponuditi sveže perspektive in metode za predklinične študije in klinična preskušanja celične terapije CAR-T za pljučni rak, v tem pregledu orisujemo temeljno strukturo in značilnosti generiranja celic CAR-T ter povzemamo tipično s tumorjem povezano antigenov in izpostaviti trenutne izzive.

Struktura AVTOMOBILOV

Od svojega začetka je uporaba CAR v terapiji T-celic šla skozi štiri iterativne generacije, ki vse temeljijo na znotrajceličnih signalnih domenah CAR. Prva generacija CAR je imela šibko aktivnost in kratek čas preživetja in vivo, ker so vsebovali samo signal za prepoznavanje antigena. Območje prenosa signala CAR druge oziroma tretje generacije je vsebovalo eno in dve kostimulatorni molekuli. Te spremembe so bile izvedene, da bi povečali preživetje celic T, citotoksičnost in proliferacijo. Kostimulatorne molekule v CAR so bile izboljšane, kar je izboljšalo delovanje celic CAR-T. 4-1BB ali CD28 sta dve kostimulatorni domeni druge generacije, ki se najpogosteje uporabljata. Poleg tega je bilo dokazano, da se citotoksičnost, proizvodnja citokinov in aktivacija celic T izboljšajo z DNAX-aktivirajočim proteinom 10 (DAP10). Na podlagi celičnih linij nedrobnoceličnega pljučnega raka (NSCLC) sta bili dokazani zapoznela začetna rast pljučnega raka in povečana protitumorska aktivnost v in vivo živalskih modelih ksenotransplantacije človeškega pljučnega raka. Provnetni citokini in kostimulirajoči ligandi so bili dodani v zasnovo četrte generacije CAR-T, da bi pomagali T-celicam pri infiltraciji in presegli supresivne lastnosti sovražnega TME.

Dokazano je, da se pomnoževanje in protitumorska učinkovitost celic CAR-T povečata z izboljšanjem strukture zunajceličnega modula poleg znotrajceličnih modulov za prenos signala. Po mnenju Qin et al. je bil enoverižni variabilni fragment (scFv), ki se veže na in spodbuja širjenje, migracijo in invazijo celic diferenciacije 4 (CD4)+ CAR-T, bolj prožen z dodatkom šarnirske strukture. Čeprav so celice CAR-T druge generacije še vedno standardna metoda za terapevtsko uporabo, se strukturna arhitektura CAR neprestano izboljšuje in je ključnega pomena za učinkovitost CAR. T-ji

CAR T-celična terapija pri pljučnem raku in tarčni antigen

Kadar je tarčni antigen izražen izključno na rakavih celicah ali je prekomerno izražen na vseh ali večini celic pljučnega raka v primerjavi z normalnimi celicami, je to najboljša tarča za zdravljenje celic CAR-T. Čeprav so pri nedrobnoceličnem pljučnem raku (NSCLC) odkrili veliko število tumorsko povezanih antigenov (TAA), so celice CAR-T ciljale le na nekatere od teh antigenov (8). Poleg tega so nekateri od teh tarčnih antigenov tudi šibko izraženi v zdravih tkivih, kar daje nekaterim celicam CAR-T možnost, da napadajo zdrave celice.

Receptor epidermalnega rastnega faktorja (EGFR), receptor humanega epidermalnega rastnega faktorja 2 (HER2), mezotelin (MSLN), antigen matičnih celic prostate (PSCA), mucin 1 (MUC1), karcinoembrionalni antigen (CEA), tirozin kinazi podoben receptor sirote ( ROR1), ligand programirane smrti 1 (PD-L1) in CD80/CD86 so med tarčami, ki se trenutno preučujejo za CAR.

Bolnik s pljučnim rakom na terapiji s T-celicami CAR

Novembra 2009 so pri pacientu odkrili tumor na levem pljuču in opravili radikalno radikalno operacijo raka na levem pljuču. Patologija: pljučni adenokarcinom;
Od januarja 2013 do januarja 2017 so se pojavile tri možganske metastaze, operacija in radioterapija pa so bili zaporedoma pod slabim nadzorom;
Od marca 2017 do septembra 2017 so bile za metastaze v možganih dane celice mesoCAR-αPD1, ki izražajo protitelesa PD-1, za 6 ciklov zdravljenja. Po zdravljenju so ocenili PR in tumorji so se znatno zmanjšali z le majhno količino ostankov.

CAR T-Cell terapija na Kitajskem

Celična terapija CAR-T na Kitajskem raste zelo hitro. Rezultati CAR T-celična terapija na Kitajskem in splošna stopnja ozdravitve je trenutno med najboljšimi na svetu. Obstaja več kot 300 kliničnih preskušanj, ki potekajo v Kitajska za CAR T celično terapijo. Kitajska je med prvimi državami, ki je ponudila celično terapijo CAR T ZDA & UK. Po številu kliničnih preskušanj CAR-T je Kitajska na drugem mestu za ZDA, kjer so zabeležili približno 33 % preskušanj po vsem svetu. Število terapij s T-celicami CAR v kliničnem razvoju je v zadnjih letih skokovito naraslo. Trenutno na Kitajskem poteka več kot 300 kliničnih preskušanj hematoloških malignomov in solidnih tumorjev.

Obsežna kitajska raziskovanja in preboji pri iskanju novih ciljnih antigenov, optimizaciji strukture CAR, koktejl CAR-T terapije, kombinirani terapiji in razširitvi uporabe celic CAR-T nakazujejo, da smo trenutno na robu revolucije v CAR-T. T terapija. FDA ZDA je odobrila CAR T Celična terapija za ponovitev B Akutna limfoblastna levkemija, limfom in multipli mielom. Kitajska je pred kratkim odobril zdravljenje s T-celicami CAR pri nekaterih trdnih rakih. Bolniki s celega sveta bodo verjetno imeli koristi od tega razvoja.

Morda boste radi prebrali: CAR T-Cell terapija na Kitajskem

Kaj je zdravljenje s T-celicami CAR (himerni antigenski receptorji)?

CAR T-celična terapija je oblika imunoterapije, ki uporablja posebej spremenjene T-celice, ki so del našega imunskega sistema za boj proti raku. Vzorec pacientovih T-celic se zbere iz krvi, nato pa se spremeni tako, da na njihovi površini proizvede posebne strukture, imenovane himerni antigenski receptorji (CAR). Ko se te modificirane celice CAR ponovno infundirajo bolniku, te nove celice napadejo specifični antigen in ubijejo tumorske celice.

Kako deluje CAR T-Cell terapija?

CAR T-celična terapija potrebuje pomoč lastnega imunskega sistema telesa, da napade in ubije rakave celice. To se naredi tako, da se nekatere določene celice odstranijo iz pacientove krvi, jih spremenijo v laboratoriju in jih ponovno injicirajo v pacienta. CAR T-celična terapija je prinesla zelo spodbudne rezultate Ne-Hodgkinov limfom in ga je tako odobrila FDA.

Kdo so pravi kandidati za zdravljenje s T-celicami CAR?

Trenutno je FDA odobrila terapijo s T-celicami CAR za nekatere oblike agresivnega in neodzivnega ne-Hodgkinovega limfoma ter relapsa in neodzivnega akutna limfoblastična levkemija. Pacient mora poslati popolna zdravniška poročila, da se potrdi uporaba terapije s T-celicami CAR za njegovo zdravljenje.

Merila za vključitev v zdravljenje s T-celicami CAR:

1. Bolniki z limfomom CD19 + B-celic (vsaj 2 predhodni kombinirani shemi kemoterapije)

2. Biti star od 3 do 75 let

3. ECOG ocena ≤2

4. Ženske v rodni dobi morajo pred zdravljenjem opraviti test nosečnosti z urinom in dokazati, da je negativen. Vsi bolniki se strinjajo, da bodo med preskusnim obdobjem in do zadnjega spremljanja uporabljali zanesljive metode kontracepcije.

Merila za izključitev za zdravljenje T-celic CAR:

1. Intrakranialna hipertenzija ali nezavest

2. Odpoved dihanja

3. Razširjena intravaskularna koagulacija

4. Hematosepsa ali nenadzorovana aktivna okužba

5. Nekontrolirana sladkorna bolezen

Prednosti terapije s T-celicami CAR

1. > 5000 primerov CAR T, ki jih opravijo visoko usposobljeni zdravniki.
2. Kitajske bolnišnice so razvile več vrst celic CAR T, vključno s CD19 in CD 22, kot katere koli druge države na svetu.
3. Kitajska izvaja več kot 300 kliničnih preskušanj na terapiji CAR T Cell. Bolj kot katera koli druga država na planetu.
4. Klinični učinek CAR T Cell je podoben kot v ZDA ali kateri koli drugi državi in ​​včasih boljši.

Postopek zdravljenja CAR-T-Cell terapije

• Popolna ocena bolnika
• Zbiranje T-celic iz telesa
• T-celice nato izdelajo v laboratoriju
• Nato se gensko spremenjene T-celice pomnožijo z gojenjem v laboratoriju. Te celice se zamrznejo in nato pošljejo v centre za zdravljenje.
• Pred infundiranjem lahko bolnik prejme kemoterapijo za raka. To pomaga terapiji bolje delovati.
• Kmalu po kemoterapiji se v celice CAR vbrizga postopek, ki je podoben infuziji krvi.
• Za pacienta je na voljo 2-3 mesečno obdobje okrevanja.

Časovni okvir za zdravljenje s T-celicami CAR

1. Pregled in preizkus: en teden

2. Predobdelava in zbiranje celic T: en teden

3. Priprava in vrnitev T-celic: dva do tri tedne

4. 1. analiza učinkovitosti: tri tedne

5. 2. analiza učinkovitosti: tri tedne.

Neželeni učinki terapije s T-celicami CAR

Pogosti neželeni učinki terapije s T-celicami CAR vključujejo:

• Sindrom sproščanja citokinov
  V nekaterih primerih lahko bolniki razvijejo gripi podobne simptome, kot so zvišana telesna temperatura, mrzlica, glavobol, slabost, bruhanje, redko blato in bolečine v mišicah ali sklepih. Lahko povzroči tudi nizek krvni tlak, težave z dihanjem in hiter srčni utrip. Ti neželeni učinki so posledica sproščanja citokinov s strani imunskih celic med terapijo s T-celicami CAR. Ti simptomi so običajno blagi, vendar so lahko resni in pri nekaterih bolnikih smrtno nevarni.
• Nevrološki dogodki
  Pri nekaterih bolnikih se lahko pojavijo nevrološki dogodki, ki so lahko resni. Takšni dogodki vključujejo encefalopatijo (poškodbe možganov in okvare), zmedenost, težave z govorom, vznemirjenost, epileptični napadi, zaspanost, spremenjeno stanje zavesti in izguba ravnotežja.
• Nevtropenija in anemija
  Nekateri bolniki lahko razvijejo nevtropenijo ali nizko število belih krvničk. Podobno se lahko zaradi te terapije pojavi anemija ali nizko število rdečih krvničk.
  .
  Na srečo večina teh neželenih učinkov običajno izzveni sama od sebe ali pa jih je mogoče obvladovati z uporabo zdravil.

Kako učinkovita je terapija s T-celicami CAR?

CAR T-celična terapija za zdravljenje limfom in drugih krvnih rakov je pokazala obetavne rezultate. Od zdravljenja s T-celicami CAR se je pri mnogih bolnikih, pri katerih se je pred tem bolezen ponovila krvni tumorji so imeli obetavne rezultate in nobenih znakov raka. Pomagal je tudi pri rehabilitaciji bolnikov, ki se prej niso odzvali na večino tradicionalnih terapij raka.

Vendar pa so za potrditev učinkovitosti tega zdravljenja potrebne dolgoročnejše študije za večjo populacijo bolnikov. Obsežni poskusi bi pomagali tudi pri določanju verjetnosti neželenih učinkov in pravih načinov za njihovo obvladovanje.

Koliko stane zdravljenje s T-celicami CAR?

Kitajska je vodilna v svetu na področju celične terapije CAR-T in BMT. Do sedaj je v teku več kot 300 kliničnih preskušanj celic CAR-T. Kitajsko zdravljenje CAR-T je najbolj proračunsko na svetu. Ker je priprava celic CAR-T zdaj brezplačna! Pacienti morajo plačati samo zdravljenje in storitve. Skupni stroški zdravljenja bodo okoli 60,000 do 80,000 $.

Preberite tudi to: CAR T Celična terapija v Indiji 

Kako lahko jemljem terapijo s T-celicami CAR na Kitajskem?

Pacient lahko pokliče +91 96 1588 1588 ali pošlje e-pošto na rakafax@gmail.com s podrobnostmi o pacientu in zdravstvenimi izvidi, mi pa bomo poskrbeli za drugo mnenje, načrt zdravljenja in oceno stroškov.