Problem pljučnega raka
Perhaps it is because of the direct feeling of the respiratory system. As the haze continues, we feel more and more people suffering from lung cancer around us. Indeed, lung cancer is the fastest growing malignant tumor in the world. The incidence and mortality of pljučni rak so prvi med moškimi, incidenca in umrljivost žensk pa drugi. Vsako leto je 17. novembra »Mednarodni dan pljučnega raka«, leto 2015 pa »Prvo leto natančne medicine«. Upamo, da bomo na ta poseben dan posredovali več znanja o pljučnem raku na ljudi z bolniki s pljučnim rakom okoli nas: pljučni rak ni neozdravljiva bolezen, znanstveno preprečevanje in zdravljenje pljučnega raka, začenši z razumevanjem pljučnega raka.
Vzroki pljučnega raka
Glavni vzroki pljučnega raka so kajenje, onesnaževanje okolja, poklicna izpostavljenost, kronična pljučna bolezen in genetska dovzetnost. Med njimi je kajenje prvi dejavnik tveganja za pojav pljučnega raka. Šteje se, da več kot 80% pljučnega raka povzroča kajenje, kadilci pa imajo več kot 10-krat večjo verjetnost, da bodo razvili pljučni rak kot nekadilci. Ženske, ki ne kadijo, bodo imele za 30% večje tveganje za pljučni rak, ker njihov mož kadi. Zlasti populacija "trije 20", torej ljudje, ki kadijo več kot 20 let, ljudje, ki so začeli kaditi pred 20. letom, in ljudje, ki kadijo več kot 20 cigaret na dan, so vse skupine z visokim tveganjem. za pljučni rak. Zaradi zelo velikega števila kadilcev v Indiji je pojavnost pljučnega raka tukaj zelo velika.
Okoljski dejavniki, kot so kajenje, poklicna izpostavljenost in onesnaževanje okolja, bodo imeli različno "patogenost" za ljudi z različnim genetskim poreklom; na primer, nekateri ljudje izpolnjujejo pogoje "tri 20", vendar ne bodo zboleli za pljučnim rakom, drugi pa imajo pljučnega raka. Genetsko imenujemo to razliko "genetska dovzetnost".
Dovzetnost pljučnega raka
Genetska dovzetnost pomeni, da ima zaradi vpliva genetskih dejavnikov ali določene genetske okvare značilnost nagnjenosti k določenim boleznim. Kot smo že omenili, ko različni ljudje kadijo enako količino, nekateri razvijejo pljučni rak, nekateri pa pljučnega. To lahko določi genetska dovzetnost. Genetsko dovzetnost pljučnega raka je še eno pomembno področje raziskav pljučnega raka. Čeprav večina pljučnih rakov ni povezanih z neposrednimi genetskimi dejavniki, razen z nekaterimi družinskimi pljučnimi raki, so znanstveniki z raziskovalnimi metodami analize povezav genoma našli nekaj genov in lokusov, povezanih z genetsko občutljivostjo na pljučni rak.
Družina citokroma P450 je pomemben oksidativni presnovni encim, ki sodeluje v presnovi številnih pomembnih zdravil. Več članov njene družine, CYP1A1, CYP1B1, CYP2D6 in CYP2A13, ima več mest na genih, ki so povezana s tveganjem za pljučni rak. To je povezano s presnovno zmogljivostjo kemikalij, ki se vnašajo v telo, kot so kajenje in onesnaževala okolja: ljudje s slabo presnovno sposobnostjo lahko bolj verjetno kopičijo snovi, kot so policiklični aromatski ogljikovodiki (PAH), ki lahko povzročijo poškodbe pljučnega tkiva.
In addition, a cohort study of 5,739 patients with sporadic lung cancer and 5,848 healthy controls controlled the genetic susceptibility site at the rs2736100 (TERT) site on chromosome 5, and the TT genotype at this site was associated with a high incidence of lung cancer. TERT is a telomerase reverse transcriptase, under physiological conditions, it inhibits tumor production, but mutants may lose or reduce the function of the enzyme, thereby prone to tumors.
Seveda obstaja še veliko študij o genski občutljivosti, povezanih s pljučnim rakom, in tukaj je le nekaj. Menijo, da bo s poglabljanjem raziskav prepoznanih več genov za dovzetnost pljučnega raka, postopoma pa bo razkrita tudi povezava med temi občutljivimi mesti in morebitnim pljučnim rakom.
Natančno zdravilo za pljučni rak
“Precision medicine” is an emerging method of disease prevention and treatment, which is based on understanding the individual’s genes, environment and lifestyle. At present, precision medicine is the most mature, or the most effective, is nedrobnocelični pljučni rak (NSCLC), which accounts for more than 80% of lung cancer. Surgery is still the most effective treatment, but it is only suitable for a small number of patients with non-localized metastases in NSCLC, and many patients will still relapse after surgery. In recent years, the role of epidermal growth factor receptor (EGFR) in the tumorigenesis of lung cancer and targeted therapy for EGFR are gradually being clinically recognized. Clinically reasonable screening of EGFR targeted therapy targets and determination of test results play an extremely important role in treatment The important role becomes the key to treatment. At the same time, KRAS and BRAF mutations and ALK gene rearrangement and the role of PD-L1 gene in lung cancer targeted therapy have also been gradually recognized clinically.
Npr
Epidermalni receptor za rastni faktor (EGFR) in njegovi družinski člani igrajo pomembno rakotvorno vlogo z uravnavanjem proliferacije celic, apoptoze, migracije in angiogeneze tumorjev. Spremembe signalnih molekul EGFR vključujejo pojav in razvoj različnih malignih tumorjev. Čeprav mehanizem, s katerim mutacije EGFR povzročajo raka, ni povsem razumljen, je jasno, da lahko mutacije EGFR povečajo aktivnost tirozin protein kinaze.
V ZDA in Aziji ima približno 10% in 35% bolnikov z nedrobnoceličnim pljučnim rakom mutacije EGFR. Te mutacije se večinoma pojavljajo v eksonih 18-21, od tega je približno 90% mutacij delecij eksonov 19 ali eksonov. Son 21 točkovna mutacija L858R. Te mutacije povečajo aktivnost EGFR kinaze, kar vodi do aktivacije spodnjih signalnih poti. V večini primerov mutacije EGFR pogosto spremljajo druge vrste mutacij ali prerazporeditev, kot so mutacije KRAS in prerazporeditve ALK.
Trenutno so molekularno usmerjena zdravila, razvita za EGFR, v glavnem razdeljena v dve kategoriji: 1. Zaviralci tirozin kinaze majhnih molekul (TKI), kot sta gefitinib in erlotinib, in ikotinib, neodvisno razvit na Kitajskem. v znotrajcelični domeni EGFR; 2. Zdravila za monoklonska protitelesa (mAb), kot sta cetuksimab in panitumumab, ki se vežeta na zunajcelično domeno EGFR, blokiranje pa je odvisno od aktivacije liganda z EGFR. Zgornja zdravila blokirajo znotrajcelične signalne poti, ki jih posredujejo EGFR, skozi znotrajcelične in zunajcelične poti, s čimer zavirajo rast in migracijo tumorskih celic, spodbujajo apoptozo tumorskih celic in povečujejo občutljivost na kemoterapijo.
KRAS
RAS je pogost onkogen pri človeških tumorjih. Geni, povezani s človeškimi tumorji v družini genov RAS, so sestavljeni iz K-ras, H-ras in N-ras. Med njimi je K-ras (v-Ki-ras2 murine Kirsten sarkom virusni onkogen Najvišja stopnja mutacij homologov je 17-25 %; obenem je gen K-ras tudi onkogeni gen z najvišjo frekvenco mutacij pri vseh tumorjih, približno 10-20 % tumorjev pa je povezanih z nenormalno aktivacijo K-ras. Lahko nadzoruje pot rasti celic; kadar je nenormalen, povzroči, da celica še naprej raste in preprečuje apoptozo, kar posledično vodi v raka.
K-ras protein je tudi ključni regulator v spodnjem toku signalne poti EGFR. Po mutaciji gena K-ras je vedno v aktiviranem stanju, zato nanj signal EGFR ne vpliva. V tem stanju zdravljenje z zdravili, usmerjenimi na EGFR, ni veljavno. Najpogostejši način rakotvornih mutacij v genu K-ras so točkovne mutacije kodonov 12, 13 in 61 na N-koncu, najpogostejše pa so mutacije kodona 12.
BRATEC
BRAF (mišji sarkom filtrirni toksin (v-raf) rakotvorni homolog B1) je genska lokacija
ki se nahaja navzdol od KRAS v signalni poti EGFR in kodira serin / treonin protein kinazo v poti MAPK. Encim pretvori signal iz RAS v MEK1 / 2 in tako sodeluje pri uravnavanju različnih bioloških dogodkov v celici.
Raziskovalne skupine doma in v tujini poročajo, da ima BRAF različen delež mutacij pljučnega raka. Te mutacije so se večinoma pojavile v aktivacijskem območju eksona 15 in približno 92% jih je bilo lociranih na nukleotidu 1799 (T mutacija do A), kar je povzročilo nadomestitev glutaminske kisline (V600E) za kodirani valin. Ta mutacija lahko pri bolnikih razvije odpornost na protitelesna zdravila, kot je cetuksimab.
Verofinil je nereceptorski zaviralec tirozin kinaze, ki selektivno zavira protein BRAF, ki se nahaja na vhodu poti MAPK/ERK. Odobreno za zdravljenje malignih bolezni melanoma, je prvi odobren zaviralec tirozin kinaze za tumorje, ki nosijo gen BRAF (V600E mutacija). Klinična preskušanja so pokazala, da ima zdravilo 42.9 % učinkovitost pri bolnikih s tem melanomom, vendar je v bistvu neučinkovito za tiste, ki niso mutirali.
ALK
ALK (anaplastični limfom kinaza) kodira receptorsko tirozin kinazo in spada v naddružino insulinskih receptorjev. ALK proteini igrajo pomembno vlogo pri razvoju možganov in lahko vplivajo na živčni sistem določenih nevronov. FDA odobri zdravilo ZYKADIA za bolnike z metastatskim nedrobnoceličnim pljučnim rakom, ki imajo ALK pozitivno napredovanje ali ne morejo uporabljati krizotiniba, krizotinib (XALKORI) pa je odobrila FDA za ALK pozitivne bolnike z nedrobnoceličnim pljučnim rakom. Preurejen ALK predstavlja 5 % incidence NSCLC. Leta 2010 je New England Journal of Medicine poročal, da je bilo 82 od 1001 pljučnega raka ALK-pozitivnih zdravil, z učinkovito stopnjo 60.8%. 347 bolnikov s pozitivnim na ALK (vključno z neuspehom kemoterapije na osnovi platine), ki so bili randomizirani na prejemanje krizotiniba in kemoterapije, je znatno izboljšalo delež nadzora tumorja.
Klinična preskušanja so pokazala, da je po uporabi ceritiniba pri 180 bolnikih z nedrobnoceličnim pljučnim rakom, ki je zlit z ALK, 60% bolnikov imelo učinkovite reakcije na zdravila, od tega 121 bolnikov, ki so prej prejemali krizotinib, 55.4%, 59 pri bolnikih, ki niso prejeli nobenega zdravljenja, je odziv 69.5%. Gen PD-L1 PDCD1 (Progammed cell death1, PD1) kodira transmembranski glikoprotein imuflobulinske superdružine tipa I, ki je povezan s svojimi ligandi PD-L1, PD- Kombinacija L2 inhibitorno vpliva na aktivacijo limfocitov, posreduje negativne regulativni signal imunskega odziva in povzroči apoptozo protitumorskih T celic. PD1 lahko tudi nadzoruje antigen-specifične T celice v bezgavkah z uravnavanjem gena Bcl-2. Kopičenje. Ima posebno regulativno vlogo pri tumorigenezi, virusnih okužbah in avtoimunskih boleznih. PD1 in njegov ligand PD-L1 pripadata kostimulacijski molekuli družine B7. Ta molekula ima širok profil ekspresije tkiva in visoko ekspresijo na nekaterih linijah tumorskih celic. Številne študije so pokazale, da je povezan z imunskim mehanizmom bega tumorjev. Signalna pot, ki jo posreduje PD1 in njegov ligand PD-L1, postaja ena od metod kliničnega zdravljenja bolezni z imunološkim posegom.
PD-L1
Proteinske molekule se v normalnih tkivih skoraj ne izražajo, vendar so povsod prisotne na površini človeškega pljučnega raka, rak jajčnikov, colon cancer, renal cancer and melanoma. Studies have speculated that it can make tumor cells have the magical ability to escape immune response. . By inhibiting PD1 or PD-L1 to activate the anti-tumor activity of T cells and maintain its ability to detect and attack cancer cells, it can provide new ideas for cancer treatment. More than 200 patients with different types of tumors were enrolled in two different clinical trials. The largest cohort samples included melanoma and non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. Both trials reported surprisingly long-lasting response rates (6–17% in the anti-PDL1 group and 18–28% in the anti-PD1 group), especially for melanoma patients (17% and 28% in both groups) , And the incidence of drug-related adverse events is also low (9% and 14% for grade 3 and 4 drug-related adverse events, respectively). More importantly, in the anti-PD1 group, the response rate of tumor patients with positive PD-L1 expression was 36%. It is worth noting that the trial purpose and sustained response rate of NSCLC patients also meet the trial requirements, and such patients are known for their resistance to imunoterapija. To je daleč najuspešnejša strategija imunoterapije med vsemi vrstami tumorjev, s trajnim odzivom tumorja 10-15%.
Ko se koncept natančne medicine še naprej razvija, je klinika začela uporabljati mutacije za razlikovanje tumorjev in ne tkivnih virov. Na primer, če je genska mutacija povezana z raka dojk ciljno zdravilo najdemo pri pljučnem raku, potem se lahko to zdravilo proti raku dojke uporablja pri zdravljenju pljučnega raka; Nacionalni inštitut za raka (NCI) je začel povezane klinične raziskave (NCI-MATCH). Verjamem, da se bo v bližnji prihodnosti ta koncept v celoti izvajal v kliniki.
Preprečevanje pljučnega raka
Za znanstveno preprečevanje pljučnega raka je treba poleg zavračanja aktivnega in pasivnega kajenja, pozornosti in aktivnega zdravljenja kroničnih pljučnih bolezni, zmanjševanja onesnaženosti zraka v zaprtih prostorih in na prostem ter vzdrževanja prezračevanja po prezračevanju vsako leto izvajati redne zdravstvene preglede. Priljubljenost tega je imela pomembno vlogo pri zgodnjem odkrivanju pljučnega raka. Za navadne ljudi bo razumevanje njihovega genetskega ozadja in samozavedanje zagotovilo za zdravo življenje.
