Prvo imunoterapijo te vrste Iovance Biotherapeutics je odobrila FDA. To pomeni, da se zdravljenje s celicami T, ki je spremenilo način zdravljenja nekaterih vrst krvnega raka, zdaj lahko uporablja neposredno na solidnih tumorjih.
Zdravilo je prvo personalizirano zdravljenje limfocitov, ki infiltrirajo tumor (TIL), ki je prišlo na trg. Imenuje se Amtagvi ali lifileucel. FDA je v petek pospešila postopek odobritve za ljudi z napredovalim melanomom, ki so že bili zdravljeni z zaviralcem PD-1 ali zaviralcem BRAF, če tumor ima gen BRAF V600.
Navedena cena zdravila je nekoliko višja od cen za trenutne celične terapije CAR-T, ki za ljudi z krvni rak stane približno 500,000 $ ali manj. To je zato, ker je Iovance menil, da je Amtagvi veliko vreden kot prvo odobreno zdravilo za to vrsto melanoma po PD-1, preučili pa so tudi druga zdravila, ki so bila podobna, je dejal Vogt.
Tako kot druga zdravila za zdravljenje celic CAR-T je zdravilo Amtagvi narejeno iz imunskih celic, ki so bile odvzete določenim bolnikom. TIL celice iz bolnikovega odstranjenega tumorja se uporabijo za izdelavo končnega izdelka. Te celice nato gojijo zunaj telesa in jih nato vbrizgajo nazaj v pacienta.
Imunski sistem sam tvori celice TIL, ki lahko najdejo edinstvene markerje na površini rakavih celic in se z njimi borijo. Amtagvi preprosto daje telesu več teh imunskih celic, ki se borijo proti raku, ker lastne imunske celice telesa sčasoma izgubijo svojo učinkovitost.
Pred Amtagvijem, Zdravljenje s CAR-T se lahko bori samo proti nekaterim vrstam krvnega raka. To je zato, ker solidni tumorji nimajo pravih biomarkerjev na celični površini, na katere bi ciljale celice CAR-T. Ta problem je mogoče rešiti z zdravljenjem s TIL, saj so TIL celice naravno nastavljene za iskanje biomarkerjev raka.
V študiji z eno roko je Amtagvi v zdaj priporočenem razponu odmerkov zmanjšal tumorje pri 31.5 % od 73 bolnikov, ki so že bili zdravljeni z zdravilom proti PD-1. 43.5 % tistih, ki so se odzvali, je bilo v remisiji več kot eno leto po 18.6 mesecih spremljanja.
Objektivna stopnja odziva je bila enaka pri 31.4 % v podporni združeni študiji učinkovitosti, ki je preučevala 153 bolnikov. Prav tako je 56.3 % vprašanih po letu dni še imelo odgovore. Nova posodobitev združene analize je pokazala, da so bolniki v povprečju živeli 13.9 meseca in skoraj polovica jih je bila po štirih letih še vedno živa. Te informacije niso vključene v trenutno oznako.
Čeprav je Amtagvi velik korak naprej, ni popoln.
Prvič, ker je zdravilo Amtagvi narejeno iz celic TIL iz pacientovega lastnega tumorja, ne bo delovalo pri ljudeh, ki ne morejo na operacijo ali ki nimajo odstranjenega dovolj tumorskega tkiva.
Drugič, zdravilo ima v škatli opozorilo o smrtih, povezanih z zdravljenjem, hudi citopeniji, ki traja dolgo časa, hudih okužbah ter poškodbah srca, pljuč in ledvic. To pomeni, da je zdravilo mogoče kupiti le v določenih centrih za zdravljenje znotraj bolnišnic, kjer so ljudje nastanjeni. Nalepka za zdravilo, ki jo je odobrila FDA, prav tako pravi, da je treba bolnike spremljati glede stranskih učinkov v enoti za intenzivno nego in imeti dostop do strokovnjakov.
Vogt je še vedno rekel, da je Amtagvijevo opozorilo v škatli boljše od tega, kar se dogaja s trenutnimi CAR-T. Amtagvi na primer ni pod nadzorom varnostnega programa, ki ga zahteva FDA. Ta program se imenuje pregled tveganja in strategije ublažitve. Prav tako zdravilo nima nobenih opozoril glede sindroma sproščanja citokinov oz hemofagocitna limfohistiocitoza, dva stranska učinka zdravljenja celic CAR-T, ki sta lahko zelo nevarna in celo ubijeta.
Vogt je povedal, da je bilo opozorilo v okvirju pričakovano in da zdravniki že vedo, kakšno je zdravilo.
Jim Ziegler, Iovanceov vodja trženja, je ob klicu dejal, da je podjetje na dobri poti, da bo imelo več kot 50 centrov v približno 100 dneh. Trideset centrov je že postavljenih in pripravljenih za zdravljenje bolnikov, ko bo zdravilo prispelo v prodajo.
Pri številnih terapijah CAR-T so bile težave z razpoložljivostjo, zlasti med fazo lansiranja. "Imamo dovolj zmogljivosti, saj nadzorovano in disciplinirano vključujemo ta spletna mesta," je dejal Ziegler o lansiranju Amtagvija. Objekt v Filadelfiji, kjer podjetje deluje, in bližnji pogodbeni proizvajalec lahko sčasoma oskrbujeta "nekaj tisoč pacientov letno", je dejal Vogt.
WuXi STA, enota WuXi AppTec, je v izjavi v torek dejala, da je njen obrat v Philadelphii dobil dovoljenje FDA za testiranje in izdelavo Amtagvija.
Postopek izdelave amtagvija lahko traja dolgo. Zaenkrat Iovance meni, da bo povprečni čas, potreben za izdelavo izdelka – od trenutka, ko tumor pride v tovarno do izdaje končnega izdelka – 34 dni. Ne pozabite na čas, potreben za pošiljanje.
Nekateri ljudje imajo lahko težave z dolgo čakalno dobo. Skupna študija učinkovitosti zdravila je prvotno obravnavala 189 bolnikov, vendar jih 33 ni dobilo zdravila zaradi stvari, kot je osem bolnikov, ki niso prejeli zdravila ali ker se je njihova bolezen poslabšala ali umrla.
Poleg tega morajo bolniki opraviti veliko zapletenih zdravljenj pred in po prejemu zdravila Amtagvi. To se naredi bodisi zato, da se telo pripravi na injekcijo bodisi da postanejo celice bolj zdrave ali da se sooči s stranskimi učinki. Poleg tega morajo pacienti ostati v dveh urah od centra za zdravljenje "nekaj tednov", da opazujejo stranske učinke. Ti koraki bodo stali več denarja in otežili stvari za bolnike.
Plačniki so rekli, da jim je všeč vrednost ponudbe za Amtagvi, čeprav veliko stane, je dejal Ziegler. Glede na to, o čemer se je Iovance doslej pogovarjal s plačniki, podjetje meni, da bo dobilo pokritost, podobno trenutnim terapijam CAR-T, s potrebo po predhodnem dovoljenju, je dejal.
FDA je odobrila zdravilo Amtagvi s hitrejšim postopkom pregleda. Iovance prav tako izvaja študijo faze 3 s kodnim imenom TILVANCE-301, da bi zagotovil, da zdravilo deluje v resničnem svetu. Študija primerja zdravilo Amtagvi s Keytrudo, zaviralcem PD-1 podjetja Merck & Co., v primerjavi s samo zdravilom Keytruda pri ljudeh z melanomom, ki še niso bili zdravljeni.
Dolga in težka je bila pot, da bi dobili Amtagvijevo ikono. Iovance je nameraval vložiti leta 2020, vendar je moral spremeniti svoje načrte, ko je FDA izrazila pomisleke glede testov, ki so jih uporabili, da bi ugotovili, kako učinkovita je posamezna količina terapije. S pomočjo testa je podjetju maja 2023 FDA hitro odobrila vlogo. Toda FDA je nato raztegnila svoj pregled, ker agencija ni imela dovolj sredstev.
Med zamudami je Vogt začasno prevzel mesto izvršnega direktorja od dr. Marie Fardis, ki je bila odgovorna prej. Kapitan konjušnice ni bil izbran.
Iovance dela tudi na zdravljenju TIL, imenovanem LN-145, ki se testira v fazi 2 za nedrobnocelične pljučni rak po PD-1. Iovance je lani dejal, da bi pomembno preskušanje IOV-LUN-202 lahko tudi pospešilo postopek odobritve.
Amtagvi se proizvaja z uporabo imunskih celic vsakega pacienta, podobno kot trenutno zdravljenje celic CAR-T. Končni izdelek se ustvari tako, da se pacientove celice TIL poberejo iz dela kirurško odstranjenega tumorja, se razširijo navzven in nato ponovno vnesejo v pacientovo telo.
Imunski sistem proizvaja celice TIL, ki lahko identificirajo določene markerje na rakavih celicah in sprožijo imunski odziv. Amtagvi napolni telo z imunskimi celicami, ki se borijo proti raku, saj naravno proizvedene celice s starostjo oslabijo.
Pred Amtagvijem so bile terapije CAR-T omejene na obravnavanje nekaterih vrst krvnega raka zaradi odsotnosti ustreznih indikatorjev celične površine v solidnih tumorjih, na katere bi ciljale celice CAR-T. TIL terapija obravnava težavo z uporabo celic TIL, ki so same po sebi programirane za prepoznavanje biomarkerjev raka.
Zdravilo Amtagvi, ki so ga dajali v odobrenem razponu odmerkov v študiji z eno krakom, je povzročilo zmanjšanje tumorja pri 31.5 % od 73 bolnikov, ki so bili predhodno izpostavljeni zdravljenju z anti-PD-1. Po 18.6 mesecih je 43.5 % udeležencev, ki so se odzvali na zdravljenje, ostalo v remisiji več kot eno leto.
Združevanje podatkov preiskave 153 bolnikov je pokazalo primerljivo objektivno stopnjo odziva 31.4 %. Poleg tega je 56.3 % udeležencev imelo dolgotrajne učinke po enem letu. Nedavna posodobitev združenih podatkov je pokazala, da so imeli bolniki povprečno preživetje 13.9 meseca, pri čemer je skoraj polovica bolnikov še vedno preživela po štirih letih, čeprav niso omenjeni na trenutni etiketi.
Amtagvi, čeprav je inovativen, ni brezhiben.
Zaradi uporabe celic TIL iz pacientovega tumorja posamezniki, ki ne morejo na operacijo ali nimajo dovolj reseciranih tumorskih tkiv, niso primerni za zdravljenje z zdravilom Amtagvi.
Zdravilo ima v okvirju opozorilo za smrtne primere, povezane z zdravljenjem, dolgotrajno hudo citopenijo, hudo okužbo ter poškodbe srca in ledvic. Zdravilo je na voljo izključno v posebnih centrih za zdravljenje v bolnišničnem okolju. Oznaka zdravila, ki jo je odobrila FDA, zahteva spremljanje bolnikov glede stranskih učinkov v enoti za intenzivno nego in zahteva prisotnost strokovnjakov.
Vogt je trdil, da je Amtagvijevo opozorilo v okvirju izboljšanje v primerjavi s trenutnim scenarijem z obstoječimi CAR-T. Zdravilo Amtagvi ni urejeno z varnostnim programom, ki ga je določila FDA in se imenuje ocena tveganja in ukrepi za ublažitev. Zdravilo nima opozoril za sindrom sproščanja citokinov ali hemofagocitna limfohistiocitoza, ki sta resni posledici zdravljenja s celicami CAR-T.
Vogt je izjavil, da je bilo opozorilo v okvirju pričakovano in da so zdravniki že seznanjeni z lastnostmi zdravila.
Iovance je vključil 30 določenih ustanov, pripravljenih za zdravljenje pacientov po sprostitvi zdravila, z načrti, da se bodo v približno 50 dneh povečali na več kot 100 centrov, kot je izjavil komercialni vodja Iovance, Jim Ziegler.
Več terapij CAR-T se sooča s pomanjkanjem ponudbe, zlasti med prvim uvajanjem. Ziegler je izjavil, da je dovolj zmogljivosti za lansiranje Amtagvija, saj postopoma dodajajo ta mesta na reguliran in metodičen način. Vogt je izjavil, da imata lastni obrat podjetja v Philadelphiji in sosednji pogodbeni proizvajalec zmogljivost za zdravljenje več tisoč bolnikov letno.
V torek je WuXi STA, hčerinska družba WuXi AppTec, objavila, da je njen obrat v Filadelfiji odobrila FDA za izvajanje analitičnega testiranja in proizvodnje Amtagvija.
Amtagvi ima lahko dolgotrajen proizvodni proces. Iovance predvideva, da bo povprečno trajanje proizvodnega procesa, od prihoda tumorja v proizvodni obrat do izdaje končnega izdelka, 34 dni. Brez časa za odpremo.
Podaljšane čakalne dobe lahko za nekatere bolnike predstavljajo težavo. Skupna analiza učinkovitosti zdravila je na začetku imela 189 bolnikov, vendar jih 33 ni prejelo zdravila zaradi vzrokov, kot je napaka pri izdelavi zdravila za osem bolnikov in napredovanje bolezni ali smrt za 11 bolnikov.
Bolniki prejmejo zapleteno zdravljenje pred in po dajanju zdravila Amtagvi, da pripravijo telo za infuzijo, povečajo sposobnost preživetja celic ali obvladajo stranske učinke. Bolniki morajo ostati v radiju dveh ur od centra za zdravljenje "nekaj tednov", da preverijo neželene učinke. Ti postopki bodo bolnikom povzročili dodatne stroške in fizične težave.
Ziegler je izjavil, da so plačniki kljub visokim stroškom priznali vrednost Amtagvija. Iovance predvideva zagotavljanje kritja, primerljivega z obstoječimi terapijami CAR-T, s potrebo po predhodni odobritvi na podlagi pogovorov s plačniki.
Amtagvi je odobrila FDA po hitrem postopku odobritve. Iovance zdaj zaključuje fazo 3 preskušanja, imenovano TILVANCE-301, za potrditev terapevtske učinkovitosti zdravila. Preskušanje primerja kombinacijo zdravila Amtagvi z zaviralcem PD-1 družbe Merck & Co. Keytruda z uporabo zdravila Keytruda samega pri nezdravljenih bolnikih z melanomom.
Amtagvijev postopek odobritve je bil naporen in poln izzivov. Iovance je načrtoval predložitev datoteke leta 2020, vendar jo je preložil zaradi poizvedb FDA glede testov, ki se uporabljajo za merjenje moči vsakega terapevtskega odmerka. Maja 2023 je podjetje uspešno prestalo testno oviro in FDA je njegovo vlogo sprejela v prednostni pregled. FDA je podaljšala svoj pregled zaradi omejitev virov v agenciji.
Vogt je leta 2021 prevzel vlogo začasnega izvršnega direktorja in med zamudami zamenjal prejšnjo izvršno direktorico dr. Mario Fardis. Stalni krmar ni bil imenovan.
Iovance razvija terapijo TIL, imenovano LN-145, ki je v fazi 2 kliničnih preskušanj za nedrobnocelični pljučni rak po PD-1, poleg zdravila Amtagvi. Lansko leto je Iovance izjavil, da bi ključno preskušanje IOV-LUN-202 lahko vodilo do hitre odobritve.
