Hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH)

Hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH) je redko, življenjsko nevarno stanje, ki ga povzroča čezmerno aktiven, nenormalen odziv imunskega sistema. Imunski sistem je naravni obrambni sistem telesa pred tujimi ali napadajočimi organizmi ali snovmi. Imunski sistem je kompleksna mreža celic, tkiv, organov in beljakovin, ki skupaj ohranjajo telo zdravo. Pri hemofagocitni limfohistiocitozi se imunski sistem odzove na dražljaj ali "sprožilec", pogosto okužbo, vendar je odziv neučinkovit in nenormalen. Ta neučinkovit, nenormalen odziv povzroča različne znake in simptome, ki lahko postanejo smrtno nevarni, če jih ne zdravimo. Nekateri prizadeti posamezniki imajo lahko genetsko nagnjenost k razvoju hemofagocitne limfohistiocitoze. To je znano kot primarna ali družinska oblika. Pri drugih posameznikih se motnja pojavlja občasno, običajno, ko obstaja osnovno predispozicijsko stanje ali motnja. To je znano kot sekundarna oblika. Sekundarne oblike so pogostejše od družinskih oblik. Hemofagocitna limfohistiocitoza najpogosteje prizadene dojenčke od rojstva do 18 mesecev, vendar lahko prizadene posameznike katere koli starosti. Nujna sta zgodnja diagnoza in takojšnje zdravljenje.

Hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH) je stanje z različnimi vzroki. Za opis tega stanja se uporablja več imen. Družinska hemofagocitna limfohistiocitoza (FHL) se nanaša na genetske oblike, ki jih povzroča nenormalna različica v genu. Od aprila 2018 so bile kot vzroke ugotovljene nenormalnosti v več genih. Sindrom aktivacije makrofagov (MAS) je izraz, ki se uporablja za hemofagocitno limfohistiocitozo, ki se pojavi pri ljudeh z avtoimunsko ali avtovnetno boleznijo. To je vrsta sekundarnega HLH. Bolezni, ki so najpogosteje povezane z MAS, so juvenilni sistemski artritis, Stillova bolezen pri odraslih in sistemski eritematozni lupus.

Znaki in simptomi

Začetek hemofagocitne limfohistiocitoze in resnost stanja se lahko precej razlikujeta od posameznika do posameznika. Posebni simptomi, ki se kažejo, so lahko tudi zelo različni, čeprav stanje običajno povzroči vpletenost več organov. V večini primerov se pri okuženih pojavi vročina, izpuščaj, hepatomegalija (nenormalno povečana jetra) in splenomegalija (nenormalno povečana vranica) (splenomegalija). Možna je dolgotrajna in vztrajna vročina, ki se v mnogih primerih ne odziva na zdravljenje z antibiotiki. Obstajajo tudi primeri, ko so bezgavke nenormalno velike (limfadenopatija). Limfni sistem je cirkulacijsko omrežje, sestavljeno iz žil, kanalov in vozlov, ki filtrirajo in razporejajo določene beljakovinsko bogate (limfe) in krvne celice v različne dele telesa. Limfni vozli so sestavni del limfnega sistema. Limfne vozle so razmeroma majhne strukture, ki jih lahko najdemo v skupinah po vsem telesu. Imajo vlogo pri procesu filtriranja ali odvajanja škodljivih snovi iz telesa.

Ti predhodni znaki in simptomi se imenujejo nespecifični. To pomeni, da so ti znaki in simptomi skupni široki paleti drugih motenj ali stanj, zaradi česar je lahko težko dobiti natančno diagnozo.

Tisti, ki so prizadeti, lahko trpijo tudi zaradi nizke ravni krožečih rdečih krvnih celic (anemija) in nizke ravni krožečih trombocitov (trombocitopenija). Trombociti so odgovorni za strjevanje krvi in ​​zaustavljanje krvavitev, rdeče krvne celice pa za prenos kisika po telesu. Anemija lahko povzroči, da se oseba počuti utrujeno, ima povečano potrebo po spanju, občuti šibkost, omotico, omotico, razdražljivost, glavobole, bledo barvo kože, težave z dihanjem (dispneja) in srčne simptome. Anemija lahko povzroči tudi neenakomeren srčni utrip osebe. Ljudje s trombocitopenijo imajo večjo verjetnost, da bodo po manjši poškodbi imeli čezmerne podplutbe in spontane krvavitve iz sluznice, zlasti iz dlesni in nosu.

Številni nevrološki simptomi, kot so konvulzije, spremembe duševnega stanja in razdražljivost, paraliza (paraliza) določenih kranialnih živcev in težave pri usklajevanju prostovoljnih gibov, so možni pri podskupini tistih, ki jih to stanje prizadene (ataksija). Pri ljudeh, ki jih prizadene to stanje, obstaja tveganje za razvoj sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije, za katerega so značilni nenaden pojav glavobolov, spremembe zavesti, epileptični napadi in motnje vida. Pri bolnikih z družinsko hemofagocitno limfohistiocitozo so skoraj vedno prisotni nevrološki zapleti.

Odvisno od tega, kateri organski sistem je pri določenem posamezniku prizadet, lahko oseba doživi tudi naslednje dodatne simptome: Ti simptomi lahko vključujejo znatne težave z dihanjem (motnje v delovanju pljuč), hudo nizek krvni tlak (hipotenzija), vnetje jeter (hepatitis), motnje v delovanju ledvic , porumenelost kože in beločnic (zlatenica), otekanje zaradi kopičenja tekočine (edem), otekanje trebuha zaradi kopičenja tekočine (ascites) in različne težave s kožo, vključno z razširjeno pordelostjo kože zaradi vnetja (eritrodermija ), izpuščaji, krvave pike (purpura), alopecija in alopecija (petehije).

Vzroki

Primarna in sekundarna (pridobljena) oblika hemofagocitne limfohistiocitoze sta dve glavni klasifikaciji tega stanja. Stanje je končni rezultat nenormalne in neučinkovite reakcije imunskega sistema na dražljaj, znan tudi kot "sprožilec". Osnovni mehanizmi, ki povzročijo razvoj znakov in simptomov, so precej zapleteni. Poveča se proizvodnja in aktivnost celic imunskega sistema, znanih kot histiociti in celice T. To so različne vrste belih krvnih celic, ki jih najdemo v človeškem telesu. Bele krvničke so primarne celice, ki sestavljajo imunski sistem in pomagajo telesu v boju proti okužbi.

Histiociti, ki jih imenujemo tudi makrofagi, so velike fagocitne celice, ki običajno igrajo vlogo pri odzivu imunskega sistema na poškodbe in okužbe. Vsaka celica, ki deluje kot "čistilec", tako da zaužije tuje mikroorganizme ali celične ostanke in jih nato uniči, je znana kot fagocitna. Poleg tega so makrofagi odgovorni za izločanje citokinov, ki so beljakovine, ki lahko stimulirajo ali zavirajo aktivnost drugih celic imunskega sistema in spodbujajo vnetje kot odgovor na bolezen. Prekomerna proizvodnja citokinov bo dolgoročno povzročila hude poškodbe tkiv. V stanju, znanem kot hemofagocitoza, lahko makrofagi trpijo zaradi napake, ki povzroči, da porabijo in uničijo zdravo tkivo, vključno z zdravimi krvnimi celicami. Citotoksični limfociti, ki so sestavljeni iz celic T in naravnih celic ubijalk, ne delujejo s polno zmogljivostjo. Te celice izkoreninijo vse druge celice, ki so nezdrave, pod stresom ali okužene s patogenom. Za HLH je značilna nezmožnost citotoksičnih limfocitov, da odstranijo aktivirane makrofage, kar povzroči nenormalno kopičenje teh celic v organih in tkivih telesa. To nenormalno kopičenje dodatno aktivira ta neučinkovit imunski odziv. Te nenormalnosti imunskega sistema so temeljni vzrok za značilne simptome bolezni, ki sta čezmerno vnetje in uničenje tkiva.

Primarna hemofagocitna limfohistiocitoza

Primarna oblika je bila povezana z nenormalnimi različicami v številnih genih. Navodila za izdelavo beljakovin, ki so vključene v najrazličnejše procese v telesu, so zapisana v genih. Ko je gen podvržen mutaciji, je lahko nastali beljakovinski produkt pomanjkljiv, odsoten, prekomerno proizveden ali kako drugače spremenjen. To lahko vpliva na veliko telesnih organov in sistemov, odvisno od funkcij, ki jih zadevna beljakovina opravlja.

Ugotovljeno je bilo, da vsaj štirje različni geni povzročijo genetsko nagnjenost k razvoju hemofagocitne limfohistiocitoze. Ta genetska predispozicija se lahko prenaša s staršev na otroke. Oseba ima genetsko predispozicijo za določeno motnjo, če nosi enega ali več genov za to motnjo. Vendar pa se motnja pri tej osebi ne bo pokazala, razen če obstajajo dodatni dejavniki, ki pomagajo sprožiti motnjo. Štirje geni so PRF1 (za družinsko hemofagocitno limfocitozo tipa 2), UNC13D (za družinsko hemofagocitno limfocitozo tipa 3), STX11 (za družinsko hemofagocitno limfocitozo tipa 4) in STXBP2 (za družinsko hemofagocitno limfocitozo tipa 2). (družinska hemofagocitna limfocitoza tipa 5). Ni še ugotovljeno, kateri gen je odgovoren za družinsko hemofagocitno limfocitozo tipa 1.

Ti geni so odgovorni za proizvodnjo beljakovin, ki igrajo ključno vlogo v imunskem sistemu. Imajo vlogo pri deaktivaciji ali uničenju aktiviranih imunskih celic, ko njihove storitve niso več potrebne. Te variacije (mutacije) v teh genih povzročijo, da geni proizvajajo nezadostne količine beljakovin ali proizvajajo različice beljakovin, ki so manj učinkovite. Posledica tega je, da aktivirane imunske celice, ki bi morale biti v normalnem poteku dogodkov izključene ali uničene, še naprej obstajajo in opravljajo svoje funkcije ter sčasoma povzročijo poškodbe zdravih celic in tkiv.

Kombinacija genov za določeno lastnost, ki jih vsebujejo kromosomi, ki so podedovani od matere in očeta, je tista, ki določa, ali bo oseba imela genetsko bolezen ali ne. Ko posameznik podeduje isti variantni gen za isto lastnost od obeh svojih staršev, lahko to povzroči razvoj recesivnih motenj pri tem posamezniku. Če posameznik prejme en gen, ki je normalen, in en gen, ki je odgovoren za bolezen, potem bo posameznik nosilec bolezni, vendar običajno ne bo kazal nobenih simptomov bolezni. Pri vsaki nosečnosti obstaja 25-odstotna možnost, da bosta dva nosilca prenesla okvarjen gen na svoje potomce in posledično imela otroka, ki ga to stanje prizadene. Pri vsaki nosečnosti obstaja XNUMX-odstotna možnost, da se rodi otrok, ki ima enak status nosilca kot starši. Obstaja ena od štirih možnosti, da bo otrok podedoval normalne gene od obeh svojih staršev in bo normalen v smislu njihove genetske zasnove za to posebno lastnost. Tako samci kot samice so izpostavljeni enaki stopnji nevarnosti.

Sestavljeni heterozigoti so posamezniki, ki imajo različne različice, ki vplivajo na vsako kopijo enega od genov bolezni, medtem ko se digensko dedovanje nanaša na posameznike, ki podedujejo bolezen od obeh staršev. Imajo nenormalno različico v dveh različnih genih, za katera je znano, da sta povezana s hemofagocitno limfohistiocitozo, kar je mišljeno z izrazom "digensko dedovanje".

Posameznikom, ki jih prizadene to stanje, se lahko diagnosticira hemofagocitna limfohistiocitoza kot simptom obsežnejše genetske motnje. Ta stanja vključujejo Hermansky-Pudlakov sindrom, intoleranco za lizinurične beljakovine, Griscellijev sindrom tipa 2, Chediak-Higashijev sindrom, X-vezano limfoproliferativno motnjo, bolezen XMEN, pomanjkanje T-celične kinaze, ki jo povzroča interlevkin-2, pomanjkanje CD27 in inducibilno interlevkin-2 Pomanjkanje T-celične kinaze. Druga stanja vključujejo. Možno je, da je hemofagocitna limfohistiocitoza edina klinična težava, s katero se spopadajo nekateri ljudje s temi motnjami.

Sekundarna hemofagocitna limfohistiocitoza

Ljudje, ki imajo sekundarno (ali pridobljeno) hemofagocitno limfohistiocitozo, razvijejo motnjo kot posledico pretiranega in nenormalnega odziva njihovega imunskega sistema, ki poteka iz razlogov, ki niso popolnoma razumljeni. V bolnikovi družini ni nobene zgodovine tega stanja in niso odkrili nobenih prepoznavnih genetskih dejavnikov tveganja. Stanja, kot so virusne okužbe, zlasti virus Epstein-Barr, druge okužbe, vključno z bakterijskimi, virusnimi in glivičnimi okužbami, oslabljen ali oslabljen imunski sistem, avtoimunske bolezni, avtovnetne bolezni, revmatološke bolezni, kot je juvenilni idiopatski artritis, presnovne motnje in raki, npr. kot ne-Hodgkinov limfom vse lahko privede do sekundarne hemofagocitne limfohistiocitoze.

Pri hemofagocitni limfohistiocitozi natančen način, na katerega ta predispozicijska stanja povzročajo znake in simptome, in natančneje, kako povzročajo neučinkovit in nenormalen imunski odziv, ni popolnoma razumljen. To je eden od razlogov, zakaj je bolezen tako težko zdraviti.

Diagnoza 

Določitev diagnoze zahteva odkrivanje značilnih simptomov, zbiranje izčrpne bolnikove anamneze, izčrpno klinično oceno in izvedbo številnih specializiranih testov. Diagnostična merila za hemofagocitno limfohistiocitozo so bila izčrpno določena v nizu objavljenih smernic. Če je prisotnih pet od naslednjih osmih simptomov, je mogoče postaviti klinično diagnozo. Če je prisotnih vseh osem simptomov, klinične diagnoze ni mogoče postaviti. Teh osem simptomov je zvišana telesna temperatura, nenormalno velika vranica (splenomegalija), nizke ravni rdečih krvničk, belih krvničk ali trombocitov (citopenije), nenormalno visoke ravni vrste maščobe v krvi, imenovane trigliceridi (hipertrigliceridemija), ali nenormalno nizke ravni specifične beljakovine za strjevanje krvi (hipofibrinogenemija); uničenje krvnih celic z makrofagi (hemofagocitoza) v

Ker simptomi hemofagocitne limfohistiocitoze niso posebej specifični, je običajno, da so prizadeti posamezniki dolgotrajno zboleli in bili hospitalizirani, preden so prejeli diagnozo.

Raven rdečih krvnih celic, belih krvnih celic in trombocitov je mogoče izmeriti s popolno krvno sliko, ki jo je mogoče izmeriti s preiskavami krvi, ki vam jih naroči zdravnik. Nenormalno visoko raven feritina in nenormalno visoko raven trigliceridov je mogoče odkriti s preiskavo krvi. Poleg tega lahko zdravniki s krvnimi preiskavami iščejo znake okužbe v krvi in ​​lahko izvajajo tudi teste za oceno učinkovitosti strjevanja krvi (koagulacijske študije). Testi, ki ocenjujejo zdravje in delovanje jeter, so še ena vrsta preiskav, ki jih zdravniki lahko naročijo.

Biopsije kostnega mozga, ki vključujejo kirurško odstranitev vzorca tkiva in njegov kasnejši pregled pod mikroskopom, se včasih izvajajo, da se razišče prisotnost hemofagocitoze, znakov okužbe ali infekcijskih organizmov in kopičenja makrofagov.

Pri nekaterih posameznikih je mogoče diagnozo hemofagocitne limfohistiocitoze potrditi z uporabo molekularno genetskega testiranja. Molekularno genetsko testiranje, ki lahko odkrije mutacije v enem od štirih določenih genov, za katere je znano, da povzročajo družinske oblike te motnje, je na voljo le kot diagnostična storitev v specializiranih laboratorijih. Vendar pa lahko to testiranje odkrije mutacije v enem od genov.

zdravljenje 

Posebni simptomi, ki se kažejo pri vsakem posamezniku, ki ga prizadene hemofagocitna limfohistiocitoza, so tisto, na kar se osredotoča zdravljenje tega stanja. Možno je, da bo zdravljenje zahtevalo usklajena prizadevanja skupine strokovnjakov. Zdravljenje bodo morda morali sistematično in vseobsegajoče načrtovati pediatri, hematologi, onkologi, imunologi, genetiki (za družinske oblike), socialni delavci in morda tudi drugi zdravstveni delavci. Poleg tega je potrebna psihosocialna podpora za vso družino. Genetsko svetovanje je lahko koristno tako za prizadete posameznike kot tudi za družine teh posameznikov.

Možno je, da se posamezni terapevtski postopki in posegi razlikujejo glede na veliko različnih elementov, kot je osnovni vzrok; prisotnost ali odsotnost določenih simptomov; splošna resnost simptomov in motnje; posameznikova starost in splošno zdravstveno stanje; in/ali druge vidike. Odločitve glede uporabe posebnih režimov zdravljenja z zdravili in/ali drugih načinov zdravljenja morajo sprejeti zdravniki in drugi člani zdravstvenega tima po skrbnem posvetovanju z bolnikom. Te odločitve morajo temeljiti na podrobnostih pacientovega primera, pa tudi na celoviti razpravi o morebitnih koristih in tveganjih, vključno z možnostjo stranskih učinkov in dolgoročnih učinkov. Upoštevati je treba tudi druge pomembne dejavnike.

Ljudje, ki trpijo zaradi tega stanja in katerih splošno zdravstveno stanje je zadostno, bodo morda lahko prejeli zdravljenje za osnovno stanje. To lahko vključuje jemanje antibiotikov za zdravljenje osnovne okužbe ali ustrezno zdravljenje avtoimunskih bolezni ali raka. Če se osnovno stanje zdravi, je možno, da bo odstranjen tudi "sprožilec", ki je povzročil nenormalen odziv imunskega sistema.

Osebe, ki so bile prizadete in katerih zdravje se slabša, je treba nujno zdraviti z zdravili, ki so specifična za hemofagocitno limfohistiocitozo. Priporočila za zdravljenje te motnje je prvič objavilo Histiocitno društvo leta 1994 (HLA-94). Obstajajo tudi študije, ki so bile objavljene leta 2004 (HLA-2004), ki so dale nekoliko drugačne rezultate.

Ti načrti zdravljenja vključujejo uporabo kemoterapije in zdravil, ki zavirajo delovanje imunskega sistema (imunosupresivna zdravila). Posebej ciljajo in uničijo prekomerno aktivne celice imunskega sistema, kar posledično pomaga zmanjšati potencialno smrtonosno vnetje, ki je značilno za hemofagocitno limfohistiocitozo.

Po začetnem zdravljenju, ki običajno traja od 6 do 8 tednov, bolniki postopoma preidejo z zdravil, ki so jih jemali, na druga zdravila. Če tisti, ki trpijo zaradi tega stanja, niso pokazali pozitivnega odziva na to zdravljenje, se lahko predlaga alogenska presaditev matičnih celic. Posamezniki, ki imajo nenormalno različico znanega gena HLH, prizadetost centralnega živčnega sistema ali neozdravljivo krvni rak (hematološke malignosti) so tudi kandidati za to zdravljenje, ki se jim priporoča.

Alogenska presaditev matičnih celic je postopek, pri katerem se matične celice bolnika, ki ima bolezen, nadomestijo z matičnimi celicami darovalca, ki je zdrav in ima enako genetsko zasnovo kot bolnik. Matične celice so specializirane celice, ki jih najdemo v kostnem mozgu in so odgovorne za proizvodnjo različnih vrst celic v krvi (npr. rdečih krvnih celic, belih krvnih celic, trombocitov).

Bolniki s tem stanjem prejemajo izredno visoke odmerke bodisi kemoterapije ali obsevanja, da bi izkoreninili svoje matične celice. Nato bodo izvorne celice darovalca prevzele svoje mesto v bolnikovem telesu. Postopek alogenske presaditve matičnih celic nosi visoko stopnjo tveganja in lahko povzroči neželene učinke.

Ker imajo nizko raven krožečih rdečih krvnih celic ali trombocitov, bodo nekateri prizadeti posamezniki morda potrebovali transfuzijo krvi. Antibiotiki so ena od metod, ki bi jo zdravniki lahko svetovali svojim bolnikom, da bi preprečili pojav okužbe (profilaktična terapija).

Zdravljenje pediatričnih in odraslih bolnikov s primarnim HLH, ki imajo neodzivno, ponavljajočo se ali napredujočo bolezen ali ki ne prenašajo konvencionalne terapije HLH, je bilo odobreno za uporabo Gamifanta (emapalumab) v letu 2018. Sobi bo zadolžen za trženje Gamifanta.