V februarjumaja 2023 je preskušanje 1. faze v eni ustanovi pokazalo, da je varno in možno za ljudi z močno predhodno zdravljenim velikoceličnim limfomom B (LBCL), da po ponovitvi bolezni CD22 uporabljajo zdravljenje s celicami T s himernim antigenskim receptorjem (CAR). -usmerjen CAR T-celična terapija. Poleg tega so bolniki pokazali visoko stopnjo celotnega odziva (ORR), popolni odzivi (CR) pri teh bolnikih pa so bili trajni.
Predstavitev glavnega avtorja študije Matthewa J. Franka, doktorja medicine, docenta medicine na oddelku za presaditev kostnega mozga in celično terapijo na Inštitutu za raka Stanford, je dejala: »Ena sama infuzija CAR22 je povzročila visoko stopnjo odziva pri močno predhodno zdravljenih bolniki z velikoceličnim B-celičnim limfomom, pri katerih se je bolezen ponovila po CAR19.« Frank je direktor študije in docent medicine.
Usmerjen na CD19 CAR T-celična terapija has led to significant responses in patients with relapsed/refractory LBCL; however, if relapse occurs, patients have a very poor prognosis, and many exhibit CD19 loss or reduced expression.
Frank je izjavil: "Primanjkuje zdravilnih terapij, ki se izvajajo po kronični ponovitvi." Glede na slabo prognozo bolnikov, pri katerih se bolezen po zdravljenju s karnitinom ponovi, obstaja nujno neizpolnjeno povpraševanje po novih terapijah.
CD22 is of interest as a target for CAR T-cell therapy as it can be found on the surface of malignant B cells in 95% of B-cell acute lymphoblastic leukaemias (ALLs) and LBCLs. CD22-directed CAR T-cell therapy has already demonstrated high response rates in patients with heavily pretreated ALL.
Adults with B-cell ALL and B-cell ne-Hodgkinov limfom were enrolled in the dose-escalation phase 1 study of CAR T-cell therapy directed at CD22. Frank presented at the Tandem Meetings the results of the LBCL cohort.
Vsi bolniki v kohorti so imeli recidiv/neodzivni LBCL, vključno z difuznim LBCL, ki ni drugače opredeljen, transformiranim folikularnim limfomom, limfomom marginalne cone, kronična limfocitna levkemija/small lymphocytic lymphoma, primary mediastinal B-cell lymphoma, and secondary central nervous system involvement. In addition, patients were resistant to CD19-directed CAR T-cell therapy or had CD19-negative disease in conjunction with any CD22 expression. Patients who had previously received CAR T-cell therapy had to have at least 30 days passed since their last infusion and less than 5% CAR-positive cells in their peripheral blood, according to flow cytometry.
Bolniki so prejeli 1 x 106 (raven odmerka 1) ali 3 x 106 (raven odmerka 2) zdravila, ciljno usmerjenega na CD22 (raven odmerka 2). Pred infuzijo so bolniki prejeli intravenski fludarabin (30 mg/m2) in ciklofosfamid (500 mg) za dajanje limfodeplecijske kemoterapije.
Glavni cilji študije so bili izvedljivost proizvodnje, priporočilo za odmerjanje v 2. fazi, varnost in toksičnost. ORR, ki ga je ocenil raziskovalec, trajanje odziva, preživetje brez napredovanja bolezni (PFS), celotno preživetje (OS), toksičnost, povezana s CAR T, izražanje antigena CD22, ravni CAR-pozitivnih celic v krvi in profiliranje citokinov v serumu so bili sekundarni cilji.
Od 41 vključenih bolnikov je bil izdelek CAR T-celic uspešno izdelan za 38 (95 %), saj sta imela 2 premalo celic T za levkaferezo. Povprečno trajanje med levkaferezo in infuzijo je bilo 18 dni.
The median age of participants who received CAR T-cell therapy was 65 (range, 25-84), they had an ECOG performance status of 0 or 1, and they had received a median of 4 prior lines of therapy (range, 3-8). 74% of patients had diffuse LBCL, and 21% had transformed follicular limfom. 39% of patients were diagnosed with non-germinal centre B-cell-like disease, and 18% had double-hit status. 97% of patients had previously received CD19-directed CAR T-cell therapy, and 18% had previously undergone autologous hematopoietic stem cell transplantation. 29 percent of patients did not achieve a CR to any prior therapy.
Mediani čas spremljanja za vse bolnike je bil 18.4 meseca (razpon: 1.5-38.6), takrat je bil ORR 68 % in delež CR 53 %. Mediana preživetja brez napredovanja bolezni je bila 2.9 meseca (95-odstotni interval zaupanja [CI], 1.7-NR) in mediana OS je bila 22.5 meseca (95-odstotni IZ, 8.3-NR).
Pri ravni odmerka 1 (n = 29) so bolnike spremljali mediano 14.1 meseca (razpon 1.5–38.6), kar je pokazalo 66 % ORR in 52 % CR stopnjo. Mediana preživetja brez napredovanja bolezni je bila 3.0 meseca (95 % IZ, 1.6-NR) in mediana celotnega preživetja je bila NR (95 % IZ, 8.3-NR).
Pri ravni odmerka 2 (n = 9) je bilo mediano spremljanje 27.1 meseca (razpon: 24.7–33.5), ORR je bil 78 %, delež CR pa 55 %. Mediana preživetja brez napredovanja bolezni je bila 2.6 meseca (95-odstotni interval zaupanja: 1.3-NR), mediana preživetja pa 22.5 meseca (95-odstotni interval zaupanja: 5.5-NR).
Samo pri 1 od 20 bolnikov, ki so dosegli CR, se je bolezen ponovila od prekinitve podatkov, kar kaže, da so CR trajni. Do tretjega meseca so napredovali vsi bolniki pri zdravljenju.
Pri 95% bolnikov sindrom sproščanja citokinov was observed, with grade 1 events occurring in 37%, grade 2 in 55%, and grade 3 in 3%. 8% of patients experienced neurologic events of grade 1 severity, while 5% experienced events of grade 2 severity. 18% of patients also reported toxicity resembling hemofagocitna limfohistiocitoza.
En bolnik z odmerkom 2 je umrl zaradi sepse 40. dan, pri enem bolniku pa se je razvila z zdravljenjem povezana mielodisplazija/akutna mieloična levkemija brez znakov ponovitve LBCL 11 mesecev po prejemu terapije, usmerjene s CD22.
Priporočena raven odmerka za fazo 2 je bila določena kot 1.
Prej objavljeni podatki so podrobno opisali zdravljenje prvih treh bolnikov.
Vsa dva bolnika sta imela značilnosti visokega tveganja in sta prejela vsaj pet predhodnih linij zdravljenja, vključno s terapijo T-celic CAR, usmerjeno s CD19. Eden od bolnikov je predhodno prejel dve terapiji s T-celicami CAR, od katerih je druga bila usmerjena na CD19 in CD20. Vsi trije bolniki so dosegli CR, pri čemer je bolnik 3 dosegel CR 28. dan. CR so hranili več kot tri leta.
Frank je tudi opozoril, da je "širjenje CAR22 desetkrat večje in bolj vztrajno kot CAR19."
Da bi izvedeli več o bolnikih, pri katerih se je bolezen ponovila po zdravljenju s T-celicami CAR, ki ga vodi CD19, se pripravlja načrtovano multicentrično preskušanje 2. faze tega zdravila. Sojenje se bo predvidoma začelo to poletje.
Reference
1. Frank MJ, Sahaf B, Baird J, et al. CD22 CAR T cell therapy induces durable remissions in patients with large B celični limfom who relapse after CD19 CAR T cell therapy. Presented at: 2023 Transplantation & Cellular Therapy Meetings of ASTCT and CIBMTR; February 15-19, 2023; Orlando, FL. Abstract 2.
2. Baird JH, Frank MJ, Craig J, et al. Terapija T-celic CAR, usmerjena proti CD22, inducira popolne remisije pri velikoceličnem B-celičnem limfomu, odpornem na CAR, usmerjenem proti CD19. Kri. 2021;137(17):2321-2325. doi:10.1182/blood.2020009432
