Проблема рака легких
Perhaps it is because of the direct feeling of the respiratory system. As the haze continues, we feel more and more people suffering from lung cancer around us. Indeed, lung cancer is the fastest growing malignant tumor in the world. The incidence and mortality of рак легких are the first among men, and the incidence and mortality of women are the second. Every year on November 17th is the “International Lung Cancer Day”, and 2015 is the “First Year of Precision Medicine”. We hope that on this special day, we will pass on more lung cancer knowledge to people with lung cancer patients around us: lung cancer is not Incurable disease, scientific prevention and treatment of lung cancer, starting from understanding lung cancer.
Причины рака легких
К основным причинам рака легких относятся курение, загрязнение окружающей среды, профессиональное воздействие, хронические заболевания легких и генетическая предрасположенность. Среди них курение является первым фактором высокого риска заболеваемости раком легких. Считается, что более 80% случаев рака легких вызвано курением, а вероятность развития рака легких у курильщиков более чем в 10 раз выше, чем у некурящих. У некурящих женщин риск развития рака легких увеличивается на 30%, потому что их муж курит. В частности, группа «три 20», то есть люди, курящие более 20 лет, люди, начавшие курить до 20 лет, а также люди, выкуривающие более 20 сигарет в день, относятся к группам высокого риска. для рака легких. Из-за очень большого количества курильщиков в Индии заболеваемость раком легких здесь очень высока.
Факторы окружающей среды, такие как курение, профессиональное воздействие и загрязнение окружающей среды, будут иметь разную «патогенность» для людей с разным генетическим происхождением; например, некоторые люди соответствуют требованиям «трех 20», но не заболевают раком легких, а другие болеют раком легких. Генетически называют это различие «генетической предрасположенностью».
Восприимчивость к раку легких
Генетическая предрасположенность означает, что из-за влияния генетических факторов или определенного генетического дефекта он имеет характеристики предрасположенности к определенным заболеваниям. Как упоминалось выше, когда разные люди курят одно и то же количество, у некоторых людей развивается рак легких, а у других рак легких не развивается. Это может быть определено генетической предрасположенностью. Генетическая предрасположенность к раку легких - еще одна важная область исследований рака легких. Хотя большинство видов рака легких не связаны с прямыми генетическими факторами, за исключением некоторых семейных видов рака легких, с помощью методов исследования полногеномного ассоциативного анализа ученые обнаружили некоторые гены и локусы, связанные с генетической предрасположенностью к раку легких.
Семейство цитохромов P450 является важным ферментом окислительного метаболизма, участвующим в метаболизме многих важных лекарств. Некоторые члены его семейства, CYP1A1, CYP1B1, CYP2D6 и CYP2A13, имеют несколько сайтов в генах, которые связаны с риском рака легких. Это связано с метаболической способностью химических веществ, попадающих в организм, таких как курение и загрязнители окружающей среды: люди с плохой метаболической способностью могут с большей вероятностью накапливать такие вещества, как полициклические ароматические углеводороды (ПАУ), которые могут вызывать повреждение ткани легких.
In addition, a cohort study of 5,739 patients with sporadic lung cancer and 5,848 healthy controls controlled the genetic susceptibility site at the rs2736100 (TERT) site on chromosome 5, and the TT genotype at this site was associated with a high incidence of lung cancer. TERT is a telomerase reverse transcriptase, under physiological conditions, it inhibits опухоль production, but mutants may lose or reduce the function of the enzyme, thereby prone to tumors.
Конечно, есть еще много исследований генетической предрасположенности, связанной с раком легких, и вот лишь некоторые из них. Считается, что с углублением исследований будет выявлено больше генов предрасположенности к раку легких, а также постепенно будет выявлена связь между этими чувствительными участками и возможным раком легких.
Точная медицина при раке легких
“Precision medicine” is an emerging method of disease prevention and treatment, which is based on understanding the individual’s genes, environment and lifestyle. At present, precision medicine is the most mature, or the most effective, is немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), which accounts for more than 80% of lung cancer. Surgery is still the most effective treatment, but it is only suitable for a small number of patients with non-localized metastases in NSCLC, and many patients will still relapse after surgery. In recent years, the role of epidermal growth factor receptor (EGFR) in the tumorigenesis of lung cancer and targeted therapy for EGFR are gradually being clinically recognized. Clinically reasonable screening of EGFR targeted therapy targets and determination of test results play an extremely important role in treatment The important role becomes the key to treatment. At the same time, KRAS and BRAF mutations and ALK gene rearrangement and the role of PD-L1 gene in lung cancer targeted therapy have also been gradually recognized clinically.
ЭГФР
Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и члены его семейства играют важную канцерогенную роль, регулируя пролиферацию клеток, апоптоз, миграцию и опухолевый ангиогенез. Изменения сигнальных молекул EGFR влекут за собой возникновение и развитие различных злокачественных опухолей. Хотя механизм, с помощью которого мутации EGFR вызывают рак, не до конца понятен, ясно, что мутации EGFR могут усиливать активность тирозинпротеинкиназы.
В США и Азии около 10% и 35% пациентов с немелкоклеточным раком легкого имеют мутации EGFR. Эти мутации в основном встречаются в экзонах 18–21, из которых около 90% мутаций представляют собой делеции или экзоны 19 экзона. Точечная мутация L21R сына 858. Эти мутации увеличивают активность киназы EGFR, что приводит к активации нижестоящих сигнальных путей. В большинстве случаев мутации EGFR часто сопровождаются другими типами мутаций или перестроек, такими как мутации KRAS и перестройки ALK.
В настоящее время молекулярные таргетные препараты, разработанные для EGFR, в основном разделены на две категории: 1. Малые молекулы-ингибиторы тирозинкиназы (TKI), такие как гефитиниб и эрлотиниб, а также икотиниб, независимо разработанные в Китае. Эти три препарата могут ингибировать активность тирозинкиназы. во внутриклеточном домене EGFR; 2. Препараты моноклональных антител (mAb), такие как цетуксимаб и панитумумаб, оба из которых связываются с внеклеточным доменом EGFR, блокирование зависит от активации EGFR лиганда. Вышеуказанные препараты блокируют опосредованные EGFR внутриклеточные сигнальные пути через внутриклеточные и внеклеточные пути соответственно, тем самым ингибируя рост и миграцию опухолевых клеток, способствуя апоптозу опухолевых клеток и повышая чувствительность к химиотерапии.
КРАС
RAS is a common oncogene in human tumors. The genes associated with human tumors in the RAS gene family are composed of K-ras, H-ras and N-ras. Among them, K-ras (v-Ki-ras2 murine Kirsten саркома virus oncogene The highest mutation rate of homologues is 17-25%; at the same time, the K-ras gene is also the oncogenic gene with the highest mutation frequency in all tumors, and about 10-20% of tumors are related to the abnormal activation of K-ras. Can control the path of cell growth; when abnormal, it causes the cell to continue to grow and prevent apoptosis, which in turn leads to cancer.
Белок K-ras также является ключевым регулятором нижестоящего сигнального пути EGFR. После мутации гена K-ras он всегда находится в активированном состоянии, поэтому на него не влияет восходящий сигнал EGFR. В этом состоянии лечение препаратами таргетного действия на EGFR недопустимо. Наиболее распространенный путь канцерогенных мутаций в гене K-ras - точечные мутации в кодонах 12, 13 и 61 на N-конце, а мутации в кодоне 12 являются наиболее распространенными.
БРАФ
BRAF (токсин фильтра мышиной саркомы (v-raf), гомолог канцерогена B1) является локальным геном
Он находится ниже KRAS в сигнальном пути EGFR и кодирует серин / треониновые протеинкиназы в пути MAPK. Фермент преобразует сигнал от RAS в MEK1 / 2 и, таким образом, участвует в регулировании различных биологических событий в клетке.
Исследовательские группы в стране и за рубежом сообщили, что BRAF имеет разные пропорции мутаций при раке легких. Эти мутации в основном произошли в области активации экзона 15, и около 92% из них были локализованы на нуклеотиде 1799 (мутация T на A), что привело к замене кодируемого валина глутаминовой кислотой (V600E). Эта мутация может вызвать у пациентов развитие устойчивости к лекарственным препаратам антител, таким как цетуксимаб.
Verofinil is a non-receptor tyrosine kinase inhibitor that selectively inhibits the BRAF protein located at the entrance of the MAPK / ERK pathway. Approved for the treatment of malignant меланома, it is the first approved tyrosine kinase inhibitor for tumors carrying the BRAF (V600E mutation) gene. Clinical trials have shown that the drug has an effective rate of 42.9% for patients with this melanoma, but is basically ineffective for those who have not been mutated.
ALK
The ALK (anaplastic лимфома kinase) gene encodes a receptor tyrosine kinase and belongs to the insulin receptor superfamily. ALK proteins play an important role in brain development and can affect the nervous system of specific neurons. FDA approves ZYKADIA for patients with metastatic non-small cell lung cancer who have ALK positive progression or cannot use crizotinib, and crizotinib (XALKORI) is approved by the FDA for ALK positive non-small cell lung cancer patient. Rearranged ALK accounts for 5% of the incidence of NSCLC. In 2010, the New England Journal of Medicine reported that 82 of 1001 lung cancers were ALK-positive medications, with an effective rate of 60.8%. 347 patients with ALK positive (including platinum-based chemotherapy failure) randomized to receive crizotinib and chemotherapy significantly improved the proportion of tumor control.
Клинические испытания показали, что после использования церитиниба у 180 пациентов с ALK-слитым немелкоклеточным раком легкого у 60% пациентов наблюдались эффективные лекарственные реакции, из которых у 121 пациента, ранее получавшего кризотиниб, частота ответа составила 55.4%, 59 Уровень ответа у пациентов, не получавших никакого лечения, составил 69.5%. PD-L1 Ген PDCD1 (Progammed cell death1, PD1) кодирует трансмембранный гликопротеин суперсемейства иммуноглобулинов типа I, который связан с его лигандами PD-L1, PD- Комбинация L2 оказывает ингибирующее действие на активацию лимфоцитов, опосредует отрицательный регуляторный сигнал иммунного ответа и индуцирует апоптоз противоопухолевых Т-клеток. PD1 может также контролировать антиген-специфические Т-клетки в лимфатических узлах, регулируя ген Bcl-2. Накопление. Он играет специфическую регулирующую роль в онкогенезе, вирусных инфекциях и аутоиммунных заболеваниях. PD1 и его лиганд PD-L1 относятся к костимулирующей молекуле семейства B7. Эта молекула имеет широкий профиль тканевой экспрессии и высокую экспрессию в некоторых линиях опухолевых клеток. Многие исследования показали, что это связано с механизмом иммунного ускользания опухолей. Сигнальный путь, опосредованный PD1 и его лигандом PD-L1, становится одним из методов лечения клинических заболеваний посредством иммунологического вмешательства.
ПД-Л1
Protein molecules are hardly expressed in normal tissues, but they are ubiquitous on the surface of human lung cancer, рак яичников, colon cancer, renal cancer and melanoma. Studies have speculated that it can make tumor cells have the magical ability to escape immune response. . By inhibiting PD1 or PD-L1 to activate the anti-tumor activity of T cells and maintain its ability to detect and attack cancer cells, it can provide new ideas for cancer treatment. More than 200 patients with different types of tumors were enrolled in two different clinical trials. The largest cohort samples included melanoma and non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. Both trials reported surprisingly long-lasting response rates (6–17% in the anti-PDL1 group and 18–28% in the anti-PD1 group), especially for melanoma patients (17% and 28% in both groups) , And the incidence of drug-related adverse events is also low (9% and 14% for grade 3 and 4 drug-related adverse events, respectively). More importantly, in the anti-PD1 group, the response rate of tumor patients with positive PD-L1 expression was 36%. It is worth noting that the trial purpose and sustained response rate of NSCLC patients also meet the trial requirements, and such patients are known for their resistance to иммунотерапия. Это, безусловно, самая успешная стратегия иммунотерапии среди всех типов опухолей с устойчивой реакцией опухоли на 10-15%.
As the concept of precision medicine continues to advance, the clinic has begun to use mutations to distinguish tumors rather than tissue sources. For example, if a gene mutation related to рак молочной железы targeted medication is found in lung cancer, then this breast cancer medication may be used in the treatment of lung cancer; the National Cancer Institute (NCI) has initiated related clinical research (NCI-MATCH) . I believe that in the near future, this concept will be fully practiced in the clinic.
Профилактика рака легких
Чтобы предотвратить рак легких с научной точки зрения, помимо отказа от активного и пассивного курения, уделения внимания и активного лечения хронических заболеваний легких, уменьшения загрязнения воздуха внутри и снаружи помещений и поддержания вентиляции после вентиляции следует ежегодно проводить регулярные медицинские осмотры. Популярность этого метода сыграла важную роль в раннем выявлении рака легких. Для обычных людей понимание своего генетического происхождения и самосознание обеспечат гарантию здоровой жизни.
