June 2022: Zgodnie z wynikami badania, które zostało niedawno opublikowane przez Medycyna Stanforda u myszy leczenie raka, które wykorzystuje własne genetycznie zmodyfikowane komórki odpornościowe pacjenta w celu zaatakowania komórek rakowych, jest bezpieczniejsze i skuteczniejsze, gdy można je włączać i wyłączać za pomocą leków doustnych.
Pierwsza terapia, która jest obecnie powszechnie określana jako terapia komórkowa CAR-T, okazała się niezwykłym sukcesem w zwalczaniu różnych nowotworów krwi. Jednak ze względu na fakt, że niektórzy pacjenci mają potencjalnie śmiertelną reakcję immunologiczną na zmodyfikowane komórki, terapia CAR-T jest zwykle zarezerwowana do użytku dopiero po uprzednim zbadaniu innych metod leczenia.
Odnotowano również mniejszą skuteczność w leczeniu pacjentów z guzami litymi, takimi jak nowotwory mózgu i kości. Naukowcy uważają, że wynika to z faktu, że komórki CAR-T są podatne na odbieranie nadmiernej ilości sygnałów, co powoduje ich wyczerpanie, zanim będą mogły zlikwidować guzy lite. Ponadto, w przeciwieństwie do nowotworów krwi, w guzach litych trudno jest zidentyfikować cele molekularne. Te cele molekularne muszą być obecne tylko na komórkach rakowych, a nie na normalnej tkance, aby były skutecznymi opcjami leczenia.
Naukowcy ze Stanford opracowali zmodyfikowaną terapię komórkową CAR-T, którą nazwali SNIP CAR-T. Terapia ta jest aktywowana poprzez przyjmowanie doustnego leku na zapalenie wątroby, który Agencja ds. Żywności i Leków już dała zielone światło do stosowania u ludzi. (Komórki SNIP CAR-T są nieaktywne, jeśli lek nie jest podawany.)
Ci pacjenci, u których istnieje ryzyko wystąpienia niepożądanej reakcji na komórki genetycznie zmodyfikowane, są chronieni przez bezpieczny mechanizm zwany zdolnością do stosowania leków do modulowania poziomu aktywności komórek po ich ponownym podaniu pacjentowi. Naukowcy odkryli również, że zmodyfikowane komórki CAR-T były znacznie skuteczniejsze w zwalczaniu nowotworów litych u myszy laboratoryjnych. Teoretyzują, że może tak być, ponieważ komórki doświadczały krótkich i powtarzających się okresów spoczynku, podczas gdy codzienne leki były metabolizowane w ciałach zwierząt.
Dr Crystal Mackall, profesor rodziny Ernesta i Amelii Gallo, a także profesor pediatrii i medycyny, stwierdzili, że opracowali „zdalnie sterowaną” terapię CAR-T, którą można dostosować do każdego pacjenta. „Te genetycznie zmodyfikowane komórki CAR-T są nie tylko bezpieczniejsze, ale także silniejsze i bardziej wszechstronne niż pierwotnie opracowane komórki CAR-T. Biorąc wszystko pod uwagę, jest to dość zaawansowany technologicznie system”.
Mackall jest głównym autorem badania, które zostało opublikowane w Internecie 27 kwietnia w czasopiśmie Cell. Głównym autorem opracowania jest doktorant Louai Labanieh.
Według Labanieha: „Byłem zaskoczony stopniem, w jakim komórki SNIP CAR-T były lepsze niż konwencjonalna terapia CAR-T”. „Komórki SNIP CAR-T całkowicie wyleczyły myszy z guzami litymi w kościach i układzie nerwowym”, w przeciwieństwie do konwencjonalnego leczenia CAR-T, które było całkowitą porażką.
Ponieważ FDA już pobłogosławiła leki doustne, które stymulują aktywność komórek SNIP CAR-T, naukowcy są optymistyczni, że będą mogli rozpocząć badania kliniczne u osób z guzami litymi w ciągu najbliższych 24 miesięcy.
Wprowadzenie do pracy komórek odpornościowych
Komórki CAR-T to komórki odpornościowe zwane komórkami T, które są pobierane od pacjenta i genetycznie modyfikowane w laboratorium w celu rozpoznawania i atakowania komórek rakowych z określoną cząsteczką na ich powierzchni. Komórki te są następnie wykorzystywane do wytwarzania komórek CAR-T. Komórki CAR-T można następnie wykorzystać do leczenia pacjentów. Następnie antygeny są ponownie wprowadzane do organizmu pacjenta w celu zwalczenia choroby. Kiedy receptor na komórce CAR-T wiąże się z celem na komórce rakowej, rozpoczyna reakcję łańcuchową wewnątrz komórki CAR-T, która wysyła sygnał do komórki, aby zabić komórkę rakową.
Food and Drug Administration (FDA) wydała w 2017 roku wstępną zgodę na stosowanie terapii komórkami CAR-T w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej u dzieci i młodych dorosłych. Od tego czasu został również zatwierdzony do stosowania u dorosłych cierpiących na różne inne formy raka krwi, takie jak szpiczak mnogi i kilka różnych rodzajów chłoniaków. Komórki CAR-T, które rozpoznają inne cząsteczki lub dwa cele molekularne zamiast jednego, są obecnie testowane przez naukowców. Oryginalna forma terapii celuje w cząsteczkę na powierzchni komórek nowotworowych zwaną CD19.
Celem Labanieha było zaprojektowanie systemu CAR-T, który po przeszczepieniu komórek z powrotem do organizmu pacjenta, można łatwo monitorować i dostosowywać. Zrobił to, wprowadzając białko wirusowe znane jako proteaza do komórek CAR-T. Receptor CAR-T, który znajduje się po cytoplazmatycznej stronie błony komórkowej, jest cięty przez tę proteazę, która z kolei blokuje kaskadę sygnalizacyjną inicjującą zabijającą aktywność komórek. Proteazę można dezaktywować, stosując lek grazoprewir, który jest dopuszczony do stosowania w leczeniu zapalenia wątroby typu C. Komórki są uśpione, gdy lek nie jest obecny, ale gdy tylko się pojawią, stają się aktywne i zaczynają eliminować raka komórki z organizmu.
W przypadku braku grazoprewiru Labanieh i jego koledzy wykazali, że komórki SNIP CAR-T stają się nieaktywne u myszy laboratoryjnych. Z drugiej strony, proteazę można było zahamować, a komórki SNIP CAR-T były zdolne do aktywacji, gdy grazoprewir podawano myszom doustnie. W mysim modelu śmiertelnej toksyczności wywołanej przez CAR-T, myszy leczone komórkami SNIP CAR-T były w stanie wyzdrowieć po przerwaniu leczenia grazoprewirem. To pokazało, że system może działać jako bezpieczniejsza alternatywa dla pacjentów niż konwencjonalna terapia CAR-T.
Według Labanieha „poprzednie wysiłki na rzecz stworzenia regulowanych lekami komórek CAR-T przyniosły systemy, które są albo bardzo wybredne, albo nieszczelne”. Po raz pierwszy udało nam się dopracować ich działalność w tak określonym stopniu.
Ponadto Mackall stwierdził, że „kiedy system SNIP CAR-T z pełną dawką grazoprewiru jest włączony, ma pełną moc”. „A kiedy grazoprewir zniknie, nie ma już leczenia. Jest to niezwykle ważne dla pacjentów cierpiących na toksyczność. Mamy możliwość zatrzymania reprodukcji komórek, co dałoby pacjentowi trochę czasu na poprawę. Większość pozostałych wyłączników bezpieczeństwa ma na celu całkowite wyeliminowanie ogniw CAR-T lub ich trwałe wyłączenie. Możliwe, że pacjent przeżyje leczenie, ale nie zostanie wyleczony z raka.
Leczenie guzów litych
Kiedy naukowcy przetestowali zdolność komórek SNIP CAR-T do zwalczania litych nowotworów u myszy, odkryli, że są one znacznie bardziej skuteczne niż konwencjonalna terapia CAR-T. W wielu przypadkach naukowcom udało się wyleczyć myszy z rakiem mózgu znanym jako rdzeniak zarodkowy lub rakiem kości znanym jako kostniakomięsak.
Nieoczekiwanie odkryli również, że dostosowanie dawki grazoprewiru spowodowało, że komórki CAR-T stały się bardziej dyskryminujące, kierując ich działanie zabijające na komórki rakowe o wysokim poziomie docelowej cząsteczki, jednocześnie oszczędzając normalną tkankę o niższym poziomie tej samej cząsteczki. Było to ważne odkrycie, ponieważ wyjaśnia, w jaki sposób komórki CAR-T były w stanie odróżnić komórki rakowe od normalnej tkanki. Zdaniem naukowców zdolność inżynierii komórek CAR-T do rozpoznawania cząsteczek docelowych, które są również obecne na zdrowych komórkach, może znacząco poprawić zdolność do zwalczania ludzkich guzów litych.
Mackall określił tę możliwość jako „naprawdę atrakcyjną możliwość”. „Jeżeli uda nam się obniżyć aktywność komórek SNIP CAR-T po prostu dostosowując dawkę grazoprewiru, będziemy mogli bardzo precyzyjnie zindywidualizować terapię dla każdego pacjenta. To albo zapobiegnie toksyczności, albo doprowadzi komórki CAR-T do zabijania komórek rakowych, a nie normalnej tkanki. Wierzymy, że to leczenie raka należy do nowej generacji i zrewolucjonizuje pole komórek CAR-T.
Inni autorzy ze Stanford to dr Robbie Majzner, adiunkt pediatrii; habilitanci Dorota Klysz i dr Sean Yamada-Hunter; starszy pracownik naukowy dr Elena Sotillo; badacze nauk przyrodniczych Chris Fisher, Kaithlen Pacheco, Meena Malipatlolla, Johanna Theruvath i dr Peng Xu; Jose Vilches-Moure, dr hab.
This study was made possible with funding from the National Institutes of Health (grants U54 CA232568-01, DP2 CA272092, and U01CA260852), the National Science Foundation, Stand Up 2 Cancer, the Parker Institute for Cancer Immunotherapy, Lyell Immunopharma, the Virginia and D.K. Ludwig Fund for Cancer Research, the Cancer Research Institute, German Cancer Aid, and others.
W związku z badaniem Labanieh, Mackall, Majzner i Lin są wymienieni jako współtwórcy patentu. Mackall jest jednym ze współzałożycieli trzech firm, które obecnie pracują nad rozwojem terapii opartych na CAR-T. Firmy te to Lyell Immunopharma, Synkopation Life Sciences i Link Cell Therapies. Labanieh jest konsultantem Synkopation Life Sciences, a także współzałożycielem firmy. Labanieh, Majzner, Sotillo i Weber są konsultantami Lyell Immunopharma, a także udziałowcami firmy.
Aby uzyskać informacje kliknij tutaj.
