Chronische ontstekingen kunnen een verscheidenheid aan kwaadaardige tumoren veroorzaken, waaronder leverkanker. Vroeger werd algemeen aangenomen dat ontstekingen tumorcellen rechtstreeks beïnvloeden en hun differentiatie stimuleren om ze tegen de dood te beschermen. Michael Karin en anderen van de Universiteit van Californië, San Diego ontdekten dat chronische hepatitis leverkanker stimuleert door de immuunbewaking te onderdrukken. (Natuur. 2017 november 08. doi: 10.1038 / natuur24302)
Recently, immunotherapy represented by immune checkpoint inhibitors and adoptive T-cell therapy has achieved great success in tumor treatment. Prompt the significant effect of activated immune cells to eradicate tumors, but now we have not taken the role of immune surveillance or adaptive immunity in tumorigenesis seriously. This study provides the most powerful and direct evidence to support adaptive immunity to actively prevent leverkanker.
De onderzoekers gebruikten niet het traditionele, door genmutatie geïnduceerde muismodel, maar een muismodel afgeleid van het natuurlijke beloop van niet-alcoholische steatohepatitis (NASH). Deze tumor lijkt meer op menselijke leverkanker. NASH is een chronische progressieve leverziekte die wordt veroorzaakt door ophoping van vet in de lever. Het kan leverschade, fibrose en een groot aantal genmutaties veroorzaken, wat leidt tot cirrose, leverfalen en hepatocellulair carcinoom.
Uit de studie bleek dat NASH-gerelateerde genmutaties het immuunsysteem, inclusief cytotoxische T-cellen, kunnen stimuleren om opkomende tumorcellen te herkennen en aan te vallen; Bij mensen en muizen veroorzaakt chronische hepatitis echter ook de ophoping van immunosuppressieve lymfocyt-IgA+-cellen.
In de strijd tussen twee immuuncellen, IgA+-cellen en cytotoxische T-cellen, winnen immunosuppressieve lymfocyten. IgA+-cellen brengen Programmed Death Ligand 1 (PD-L1) en interleukine-10 tot expressie, en remmen rechtstreeks hepatotoxische CD8+ T-lymfocyten via PD-L1. Nadat T-cellen zijn onderdrukt, vormen en groeien levertumoren bij chronische hepatitis-muizen.
Bovendien ontwikkelde 15% van de muizen van de 27 muizen zonder cytotoxische T-cellen tegen tumoren grote levertumoren na 6 maanden, en geen van de muizen met cytotoxische T-cellen had tumoren. Bij muizen zonder immunosuppressieve lymfocyten is er vrijwel geen tumor, wat wijst op de afwezigheid van IgA+-cellen, zodat cytotoxische T-cellen kunnen worden losgelaten om de antitumorale werking te voltooien.
PD-L1 heeft het effect dat het immunosuppressieve lymfocyten ertoe aanzet cytotoxische T-cellen te onderdrukken, waardoor de zwakte van dit werkingsmechanisme wordt blootgelegd. Toen de onderzoekers medicijnen of genetische manipulatie gebruikten om PD-L1 te remmen, werden IgA+-cellen uit de lever geëlimineerd. Gereactiveerde toxische T-cellen spelen een rol bij het elimineren van tumoren. Dit biedt theoretische ondersteuning voor het blokkeren van PD-L1 met PD-1-remmers die regressie van leverkanker kunnen veroorzaken. Het eerste lid van deze klasse geneesmiddelen, nivolumab, is onlangs goedgekeurd voor de behandeling van gevorderd hepatocellulair carcinoom. Onderzoekers bestuderen hoe IgA+-cellen in de lever worden geaggregeerd, in de hoop manieren te vinden om de accumulatie of vorming van deze cellen te verstoren, en nieuwe ideeën te verschaffen voor de preventie of vroege behandeling van leverkanker.
Nivolumab van Bristol-Myers Squibb (Nivolumab, Opdivo) werd in september van dit jaar door de Amerikaanse FDA goedgekeurd voor patiënten met hepatocellulair carcinoom na behandeling met sorafenib, en werd daarmee de eerste en enige FDA die voor deze indicatie van antitumorale immuunmedicijnen werd goedgekeurd.
Momenteel zijn er PD-1-remmers, waaronder Pembrolizumab (Keytruda), AstraZeneca's Durvalumab (Imfinzi), BeiGene BGB-A317, Hengrui's SHR-1210, enz. Klinische onderzoeken naar de behandeling van leverkanker zijn aan de gang.
