Maart 2022: Bloedvaten zouden zich moeten gedragen als bomen, zuurstof in weefsels gieten zodat ze kunnen gedijen en immuuncellen om infecties op te ruimen. Het bos daarentegen kan mislopen in tumoren. Vaten zetten snel uit en bobbelen en draaien in scherpe hoeken, waardoor het moeilijk wordt om onderscheid te maken tussen aders en slagaders. Het begint eerder op een knoestige wortelvloer te lijken dan op een bos. Een arts beschreef het als „een chaotisch labyrint”.
Chaos is een deugd voor kanker. Die knoestige wortelbodem beschermt solide tumoren tegen immuuncellen en heeft de afgelopen jaren de grootste inspanningen van medicijnwetenschappers gedwarsboomd om medicijnen te ontwerpen die het immuunsysteem zouden stimuleren en naar de tumoren leiden.
Onderzoekers van de Universiteit van Pennsylvania geloven daarentegen dat ze een remedie hebben ontdekt, een middel om de bloedvaten te hervormen. Experts zijn van mening dat als het werkt, het de weg kan effenen voor CAR-T-behandelingen die zich richten op solide tumoren, en de werkzaamheid van meer traditionele technieken zoals bestraling en chemotherapie verbeteren.
"Het is een behoorlijk innovatieve en mogelijk essentiële strategie", zegt Patrick Wen, een Dana-Farber-neuro-oncoloog die niet bij het onderzoek betrokken was. “Ze hebben uitstekend werk geleverd. Dit is een nieuwe benadering voor het verbeteren van immunotherapy.”
Avastin, een anti-VEGF-antilichaam dat een kaskraker werd, is er consequent niet in geslaagd de overleving bij verschillende soorten kanker te vergroten.
Wetenschappers zouden dieper in het onderwerp moeten duiken. Fan toonde aan dat een proces dat bekend staat als "endotheelceltransformatie" deel uitmaakt van het probleem in twee publicaties die in 2018 zijn gepubliceerd. De cellen die de bloedslagaders rond de tumor bekleden, ontwikkelen stamcelachtige eigenschappen, waardoor ze zich tegelijkertijd kunnen vermenigvuldigen en uitbreiden. beoordelen als stamcellen.
Fan vertelde Endpoints: "Er is een genetische herprogrammering." "Ze zullen veel agressiever worden."
Hoe vond die herprogrammering echter plaats? Fan redeneerde dat als hij het pad zou kunnen vastpinnen, hij dan een techniek zou kunnen bedenken om het te blokkeren. Hij begon met het uitschakelen van kinasen, cellulaire motoren die epigenetische verandering of 'herprogrammering' kunnen bevorderen in endotheelcellen die zijn geïsoleerd van patiënten met glioblastoom, een soort agressieve hersenkanker. Van de 518 vermeden 35 metamorfose, waarbij PAK4 uitzonderlijk goed presteerde.
De onderzoekers plaatsten vervolgens tumoren in muizen, waarvan sommige PAK4 hadden en andere waarvan het kinase genetisch was verwijderd: 80% van de PAK4-deficiënte muizen leefden 60 dagen, terwijl alle wild-type muizen na 40 dagen stierven. T-cellen drongen gemakkelijker tumoren binnen in PAK4-deficiënte muizen, volgens de studie van Fan.
Het was een gelukkige ontdekking: tien jaar geleden, toen kinaseremmers populair waren, hadden farmaceutische bedrijven veel PAK-remmers gemaakt. Velen waren in de steek gelaten, maar Karyopharm was onlangs fase I ingegaan met een PAK4-remmer.
Om te bepalen of medicijnontwikkelaars voordeel konden halen uit deze ontdekking, gebruikten Fan en zijn collega's T-cellen van muizen en creëerden ze een CAR-T behandeling om kanker aan te pakken.
Drie verschillende regimes werden aan de muizen gegeven. Omdat de CAR-T-therapie de tumor niet via de slagaders kon bereiken, was het niet in staat om de tumor op eigen kracht te verkleinen. Op zichzelf had de Karyopharm-medicatie geen effect. Na vijf dagen waren ze echter in staat om de tumorgrootte met 80% te verkleinen. De bevindingen zijn deze week gepubliceerd in Nature Cancer.
Fan merkte op: "Het is echt een eye-opening resultaat." "Ik geloof dat we getuige zijn van iets heel bijzonders."
Natuurlijk is dit alleen bij muizen, maar Fan heeft al substantieel bewijs gevonden voor de deelname van PAK4 aan kanker. Terwijl Fan nog aan zijn experiment werkte, werd in december een publicatie van het UCLA-team van Antoni Ribas gepubliceerd in Nature Cancer, die aantoont dat PAK4-remmers T-cellen kunnen helpen bij het infiltreren rond diverse solide tumoren. Ze toonden bij muizen aan dat dezelfde Karyopharm-remmer de effecten van PD-1-remmers zou kunnen versterken, waardoor geactiveerde T-cellen tumoren effectiever kunnen bereiken.
