June 2022: Saskaņā ar pētījuma rezultātiem, ko nesen publicēja Stenfordas medicīna pelēm vēža ārstēšana, kas izmanto paša pacienta ģenētiski modificētās imūnās šūnas, lai uzbruktu vēža šūnām, ir drošāka un efektīvāka, ja to var ieslēgt un izslēgt ar iekšķīgi lietojamām zālēm.
Pirmā ārstēšana, ko tagad parasti dēvē par CAR-T šūnu terapiju, ir parādījusi ievērojamus panākumus dažādu asins vēža apkarošanā. Tomēr, ņemot vērā to, ka dažiem pacientiem ir imūnreakcija pret inženierijas šūnām, kas var būt letāla, CAR-T terapija parasti tiek rezervēta lietošanai tikai pēc tam, kad vispirms ir izpētītas citas ārstēšanas metodes.
Tam ir arī mazāks panākumu rādītājs, ārstējot pacientus, kuriem ir cieti audzēji, piemēram, smadzeņu un kaulu vēža gadījumā. Pētnieki uzskata, ka tas ir saistīts ar faktu, ka CAR-T šūnas ir jutīgas pret pārmērīgu signālu saņemšanu, kas izraisa to izsīkumu, pirms tās var izskaust cietos audzējus. Turklāt, atšķirībā no asins vēža, ir grūti noteikt molekulāros mērķus uz cietiem audzējiem. Šiem molekulārajiem mērķiem jābūt tikai uz vēža šūnām, nevis uz normāliem audiem, lai tie būtu efektīvas ārstēšanas iespējas.
Stenfordas pētnieki nāca klajā ar modificētu CAR-T šūnu terapiju, ko viņi sauc par SNIP CAR-T. Šī terapija tiek aktivizēta, lietojot perorālos medikamentus hepatīta ārstēšanai, kurus Pārtikas un zāļu pārvalde jau ir devusi zaļajai gaismai lietošanai cilvēkiem. (SNIP CAR-T šūnas ir neaktīvas, ja zāles netiek ievadītas.)
Tos pacientus, kuriem pastāv nevēlamas reakcijas uz ģenētiski modificētajām šūnām risks, aizsargā nedrošs mehānisms, ko sauc par spēju lietot medikamentus, lai modulētu šūnu aktivitātes līmeni pēc tam, kad tās ir atkārtoti ievadītas pacientam. Pētnieki arī atklāja, ka modificētās CAR-T šūnas bija ievērojami efektīvākas, apkarojot cieto vēzi laboratorijas pelēm. Viņi uzskata, ka tas tā varētu būt, jo šūnas piedzīvoja īsus un atkārtotus atpūtas periodus, kamēr ikdienas zāles tika metabolizētas dzīvnieku ķermeņos.
Kristāls Makalls, MD, Ernesta un Amēlijas Gallo ģimenes profesors, kā arī pediatrijas un medicīnas profesors paziņoja, ka viņi ir izstrādājuši “tālvadības” CAR-T terapiju, ko var pielāgot katram atsevišķam pacientam. "Šīs ģenētiski modificētās CAR-T šūnas ir ne tikai drošākas, bet arī jaudīgākas un daudzpusīgākas nekā sākotnēji izstrādātās CAR-T šūnas. Tā ir diezgan augsto tehnoloģiju sistēma, ņemot vērā visas lietas.
Mackall ir pētījuma vecākais autors, un tas tika publicēts tiešsaistē 27. aprīlī žurnālā Cell. Pētījuma galvenais autors ir Louai Labanieh, kurš ir maģistrants.
Pēc Labanieh teiktā, "es biju pārsteigts par to, cik lielā mērā SNIP CAR-T šūnas bija labākas par parasto CAR-T terapiju." "SNIP CAR-T šūnas pilnībā izārstēja peles ar cietiem audzējiem kaulos un nervu sistēmā," atšķirībā no parastās CAR-T ārstēšanas, kas bija pilnīga neveiksme.
Tā kā FDA jau ir devusi savu svētību perorālajiem medikamentiem, kas stimulē SNIP CAR-T šūnu aktivitāti, pētnieki ir optimistiski, ka nākamo 24 mēnešu laikā viņi varēs sākt klīniskos pētījumus cilvēkiem, kuriem ir cieti audzēji.
Imūno šūnu iedarbināšana
CAR-T šūnas ir imūnās šūnas, ko sauc par T šūnām, kuras tiek savāktas no pacienta un ģenētiski modificētas laboratorijā, lai atpazītu un uzbruktu vēža šūnām ar noteiktu molekulu uz to virsmām. Pēc tam šīs šūnas tiek izmantotas CAR-T šūnu ražošanai. Pēc tam CAR-T šūnas var izmantot pacientu ārstēšanai. Pēc tam antigēni tiek atkārtoti ievadīti pacientam, lai cīnītos pret slimību. Kad CAR-T šūnas receptors saistās ar mērķi vēža šūnā, tas CAR-T šūnā sāk ķēdes reakciju, kas nosūta šūnai signālu, lai vēža šūna tiktu iznīcināta.
Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) piešķīra sākotnējo apstiprinājumu CAR-T šūnu terapijas lietošanai 2017. gadā akūtas limfoblastiskas leikēmijas ārstēšanai bērniem un jauniešiem. Kopš tā laika tas ir apstiprināts lietošanai arī pieaugušajiem, kuri cieš no dažādiem citiem asins vēža veidiem, piemēram, multiplās mielomas un dažiem atšķirīgiem limfomas veidiem. Pašlaik pētnieki pārbauda CAR-T šūnas, kas atpazīst citas molekulas vai divus molekulāros mērķus, nevis vienu. Sākotnējā terapijas forma ir vērsta uz molekulu uz vēža šūnu virsmas, ko sauc par CD19.
Labanieh mērķis bija izstrādāt CAR-T sistēmu, kuru pēc tam, kad šūnas tika transplantētas atpakaļ pacientam, varētu viegli uzraudzīt un pielāgot. Viņš to izdarīja, ievadot CAR-T šūnās vīrusu proteīnu, kas pazīstams kā proteāze. CAR-T receptoru, kas atrodas šūnas membrānas citoplazmas pusē, šī proteāze sašķeļ, kas savukārt bloķē signalizācijas kaskādi, kas ierosina šūnu nogalināšanas aktivitāti. Proteāzi var padarīt neaktīvu, izmantojot medikamentu grazoprevir, kas ir atļauts lietot C hepatīta ārstēšanā. Šūnas ir neaktīvas, kad zāles nav klāt, bet, tiklīdz tās ir, tās aktivizējas un sāk izvadīt vēzi. šūnas no ķermeņa.
Ja nav grazoprevīra, Labanieh un viņa kolēģi parādīja, ka SNIP CAR-T šūnas laboratorijas pelēm kļūst neaktīvas. No otras puses, proteāzi varēja inhibēt un SNIP CAR-T šūnas varēja aktivizēties, kad grazoprevirs tika ievadīts pelēm iekšķīgi. CAR-T izraisītas letālas toksicitātes peles modelī peles, kuras tika ārstētas ar SNIP CAR-T šūnām, spēja atveseļoties pēc grazoprevīra terapijas pārtraukšanas. Tas parādīja, ka sistēma var darboties kā drošāka alternatīva pacientiem nekā parastā CAR-T terapija.
Pēc Labanieha teiktā, "iepriekšējie centieni izveidot ar zālēm regulējamas CAR-T šūnas ir radījuši sistēmas, kas ir vai nu ļoti sarežģītas, vai arī necaurlaidīgas." Šī ir pirmā reize, kad esam spējuši precizēt viņu darbību tik specifiskā līmenī.
Turklāt Makals paziņoja, ka "kad ir ieslēgta SNIP CAR-T sistēma ar pilnu grazoprevīra devu, tā darbojas ar pilnu jaudu." "Un, kad grazoprevīrs ir pazudis, vairs nav ārstēšanas. Tas ir ārkārtīgi svarīgi pacientiem, kuri cieš no toksicitātes. Mums ir iespēja apturēt šūnu vairošanos, kas pacientam atvēlētu laiku, lai viņš kļūtu labāks. Lielākajai daļai citu drošības slēdžu ir paredzēts vai nu pilnībā likvidēt CAR-T šūnas, vai arī tās neatgriezeniski izslēgt. Iespējams, ka pacients tiks galā ar ārstēšanu, bet viņš netiks izārstēts no vēža.
Cieto audzēju ārstēšana
Kad pētnieki pārbaudīja SNIP CAR-T šūnu spēju cīnīties ar cieto vēzi pelēm, viņi atklāja, ka tie ir daudz efektīvāki nekā parastā CAR-T terapija. Daudzos gadījumos pētnieki varēja izārstēt peles, kurām bija smadzeņu vēzis, kas pazīstams kā medulloblastoma vai kaulu vēzis, kas pazīstams kā osteosarkoma.
Negaidīti viņi arī atklāja, ka grazoprevīra devas pielāgošana padarīja CAR-T šūnas daudz diskriminējošākas, novirzot to nogalināšanas aktivitāti pret vēža šūnām ar augstu mērķa molekulas līmeni, vienlaikus saudzējot normālus audus ar zemāku tās pašas molekulas līmeni. Tas bija svarīgs atklājums, jo tas izskaidro, kā CAR-T šūnas spēja atšķirt vēža šūnas no normāliem audiem. Pēc pētnieku domām, CAR-T šūnu inženierijas spēja atpazīt mērķa molekulas, kas atrodas arī veselās šūnās, var ievērojami uzlabot cilvēka spēju cīnīties ar cilvēka cietajiem audzējiem.
Makals šo iespēju raksturoja kā "patiesi pievilcīgu iespēju". “Ja mēs spēsim pazemināt SNIP CAR-T šūnu aktivitāti, vienkārši pielāgojot grazoprevīra devu, tad varēsim ļoti precīzi individualizēt terapiju katram pacientam. Tas vai nu novērsīs toksicitāti, vai liks CAR-T šūnām nogalināt vēža šūnas, nevis normālus audus. Mēs uzskatām, ka šī vēža ārstēšana ir nākamās paaudzes un radīs revolūciju CAR-T šūnu laukā.
Citi autori no Stenfordas ir Robijs Majzners, MD, pediatrijas docents; pēcdoktorantūras zinātnieki Dorota Klysz un Šons Jamada Hanters, PhD; vecākā pētniece Elena Sotillo, PhD; dzīvības zinātņu pētnieki Chris Fisher, Kaithlen Pacheco, Meena Malipatlolla, Johanna Theruvath un Peng Xu, MD, PhD; Hosē Vilčes-Mūrs, DVM, PhD,
Šis pētījums bija iespējams, izmantojot finansējumu no Nacionālajiem veselības institūtiem (dotācijas U54 CA232568-01, DP2 CA272092 un U01CA260852), Nacionālā zinātnes fonda, Stand Up 2 Cancer, Pārkera vēža imūnterapijas institūta, Lyell Immunopharma, Virdžīnijas un DK Ludviga vēža izpētes fonds, Vēža pētniecības institūts, Vācijas vēža palīdzība un citi.
Saistībā ar pētījumu Labanieh, Mackall, Majzner un Lin ir uzskaitīti kā patenta līdzizgudrotāji. Mackall ir viens no trīs uzņēmumu līdzdibinātājiem, kas pašlaik strādā pie CAR-T balstītu terapiju izstrādes. Šie uzņēmumi ir Lyell Immunopharma, Syncopation Life Sciences un Link Cell Therapies. Labanieh ir Syncopation Life Sciences konsultants papildus uzņēmuma līdzdibinātājam. Labanieh, Majzner, Sotillo un Weber ir Lyell Immunopharma konsultanti, kā arī uzņēmuma akcionāri.
Lai iegūtu informāciju, noklikšķiniet uz šeit.
