Өпкө рагы көйгөйү
Perhaps it is because of the direct feeling of the respiratory system. As the haze continues, we feel more and more people suffering from lung cancer around us. Indeed, lung cancer is the fastest growing malignant tumor in the world. The incidence and mortality of өпкө рагы are the first among men, and the incidence and mortality of women are the second. Every year on November 17th is the “International Lung Cancer Day”, and 2015 is the “First Year of Precision Medicine”. We hope that on this special day, we will pass on more lung cancer knowledge to people with lung cancer patients around us: lung cancer is not Incurable disease, scientific prevention and treatment of lung cancer, starting from understanding lung cancer.
Өпкө рагынын себептери
Өпкө рагынын негизги себептери: тамеки чегүү, айлана-чөйрөнүн булганышы, кесиптик таасири, өпкөнүн өнөкөт оорулары жана генетикалык ийкемдүүлүк. Алардын арасында тамеки чегүү өпкө рагына чалдыгуу үчүн биринчи жогорку тобокелдик болуп саналат. Өпкөнүн рак оорусунун 80%дан ашыгы тамеки чегүү менен шартталган деп эсептелинет, ал эми тамеки тарткандар тамеки тартпагандарга караганда өпкөнүн рагына 10 эсе көп чалдыгышат. Тамеки тартпаган аялдардын күйөөсү тамеки чеккендиктен өпкө рагына чалдыгуу коркунучу 30%га жогорулайт. Тактап айтканда, “үч 20” калк, башкача айтканда, 20 жылдан ашык тамеки чеккендер, 20 жашка чейин тамеки тарта баштагандар жана күнүнө 20дан ашык тамеки чеккендер тобокелдиктин жогорку тобуна кирет. өпкө рагы үчүн. Индияда тамеки чеккендердин саны өтө көп болгондуктан, бул жерде өпкө рагына чалдыккандар өтө жогору.
Тамеки тартуу, кесиптик таасир жана айлана-чөйрөнүн булганышы сыяктуу айлана-чөйрөнүн факторлору ар кандай генетикалык тектери бар адамдар үчүн ар кандай "патогендүүлүккө" ээ болот; Мисалы, кээ бир адамдар "үч 20" шарттарын аткарып, бирок өпкө рагына чалдыгышпайт, ал эми башкалар өпкө рагына кабылышат. Генетикалык бул айырмачылыкты "генетикалык сезгичтик" деп аташат.
Өпкө рагына сезгичтик
Генетикалык сезгичтик генетикалык факторлордун таасиринен же белгилүү бир генетикалык кемтиктен улам, ал кандайдыр бир ооруларга жакын болуу өзгөчөлүктөрүнө ээ экендигин билдирет. Жогоруда айтылгандай, ар кандай адамдар бирдей өлчөмдө тамеки тартышканда, кээ бир адамдар өпкө рагына чалдыгышат, кээ бир адамдар өпкө рагына чалдыгышпайт. Бул генетикалык сезгичтиги менен аныкталышы мүмкүн. Өпкө рагынын генетикалык сезгичтиги өпкө рагын изилдөөчү дагы бир маанилүү багыт. Өпкө рагынын көпчүлүгү түздөн-түз генетикалык факторлор менен байланышпаса дагы, кээ бир үй-бүлөлүк өпкө рагынан тышкары, геном боюнча ассоциациялык анализдин изилдөө ыкмалары аркылуу окумуштуулар өпкө рагынын генетикалык сезгичтигине байланыштуу айрым гендерди жана локустарды табышты.
Цитохром P450 үй-бүлөсү көптөгөн маанилүү дары-дармектердин метаболизмине катышкан маанилүү кычкылдануу метаболизмдик фермент. Анын үй-бүлөсүнүн бир нече мүчөсү, CYP1A1, CYP1B1, CYP2D6 жана CYP2A13, гендерде өпкө рагынын коркунучу менен байланышкан бир нече жер бар. Бул тамеки тартуу жана айлана-чөйрөнү булгоочу заттар сыяктуу химиялык заттардын организмге алып келүүчү зат алмашуу жөндөмүнө байланыштуу: зат алмашуу жөндөмдүүлүгү начар адамдар өпкө ткандарына зыян келтириши мүмкүн болгон полициклдик ароматтык углеводороддор (PAH) сыяктуу заттарды топтошу мүмкүн.
Мындан тышкары, 5,739 5,848 өпкө рагы менен ооруган 2736100 5 бейтаптын жана XNUMX XNUMX дени сак контролдун когорттук изилдөөсү XNUMX-хромосомадагы rsXNUMX (TERT) сайтында генетикалык ийкемдүүлүктү көзөмөлдөгөн жана бул сайттагы ТТ генотип өпкө рагына чалдыгуу менен байланышкан. TERT теломераза тескери транскриптаза болуп саналат, физиологиялык шарттарда, ал бөгөт коюу шишик өндүрүү, бирок мутанттар ферменттин функциясын жоготуп же азайтышы мүмкүн, ошентип, шишик пайда болушу мүмкүн.
Албетте, өпкө рагына байланыштуу генетикалык сезгичтик боюнча дагы деле көп изилдөөлөр бар, жана бул жерде алардын бир канчасы гана бар. Изилдөөлөрдүн тереңдешинен улам, өпкө рагына көбүрөөк чалдыгуучу гендер аныкталат жана бул сезимтал жерлер менен акыркы өпкө рагынын ортосундагы байланыш дагы акырындык менен ачылат деп ишенишет.
Өпкө рагы үчүн так дары
“Так медицина” – бул адамдын генин, айлана-чөйрөнү жана жашоо образын түшүнүүгө негизделген оорулардын алдын алуунун жана дарылоонун жаңы ыкмасы. Азыркы учурда, так дары абдан жетилген, же абдан натыйжалуу болуп саналат кичинекей клеткалык өпкө рагы (NSCLC), өпкө рагынын 80% дан ашыгын түзөт. Хирургия дагы эле эң эффективдүү дарылоо болуп саналат, бирок ал NSCLC локализацияланбаган метастаздары бар аз сандагы бейтаптар үчүн гана ылайыктуу жана көптөгөн пациенттер хирургиялык операциядан кийин дагы эле кайталанат. Акыркы жылдары, өпкө рагы шишик жана EGFR үчүн максаттуу терапия эпидермалдык өсүү факторунун рецепторунун (EGFR) ролу акырындык менен клиникалык жактан таанылып жатат. EGFR максаттуу терапия максаттарын клиникалык жактан негиздүү скрининг жана тесттин натыйжаларын аныктоо дарылоодо абдан маанилүү ролду ойнойт Маанилүү ролу дарылоонун ачкычы болуп калат. Ошол эле учурда, KRAS жана BRAF мутациялары жана ALK генинин кайра түзүлүшү жана өпкө рагына багытталган терапияда PD-L1 генинин ролу да акырындык менен клиникалык жактан таанылган.
EGFR
Эпидермалдык өсүү факторунун рецептору (EGFR) жана анын үй-бүлө мүчөлөрү клетканын пролиферациясын, апоптозду, миграцияны жана шишик ангиогенезин жөнгө салуу менен маанилүү канцерогендик ролду ойнойт. EGFR сигналдык молекулалардагы өзгөрүүлөр ар кандай залалдуу шишиктердин пайда болушун жана өнүгүшүн камтыйт. EGFR мутацияларынын ракты пайда кылуучу механизми толук түшүнүксүз болсо да, EGFR мутациялары тирозин протеинкиназасынын активдүүлүгүн күчөтө алаары анык.
Америка Кошмо Штаттарында жана Азияда, кичинекей клеткалуу эмес өпкө рагы менен ооругандардын 10% жана 35% EGFR мутациясы бар. Бул мутациялар көбүнчө 18-21-экзондордо болот, алардын ичинен 90% мутациялар экзон 19 жок кылуу же экзондор. Son 21 L858R чекитинин мутациясы. Бул мутациялар EGFR киназа активдүүлүгүн жогорулатып, ылдыйкы агымдагы белги берүүчү жолдордун активдешүүсүнө алып келет. Көпчүлүк учурларда, EGFR мутациясы мутациялардын башка түрлөрү менен коштолот, мисалы KRAS мутациясы жана ALK ренамингдери.
Азыркы учурда, EGFR үчүн иштелип чыккан молекулярдык максаттуу дары негизинен эки категорияга бөлүнөт: 1. Кичинекей молекула тирозинкиназа ингибиторлору (TKI), мисалы, gefitinib жана erlotinib жана icotinib өз алдынча Кытайда иштелип чыккан , Үч тирозин киназа ишин бөгөт коюуга болот. EGFR клетка ичиндеги доменде; 2. Моноклоналдык антитело дарылары (mAb), мисалы, цетуксимаб жана панитумумаб, экөө тең EGFRдин клеткадан тышкаркы доменине туташып, блокировка лиганддын EGFR активдешүүсүнөн көз каранды. Жогорудагы дарылар клетка ичиндеги жана клеткадан тышкаркы жолдор аркылуу EGFR ортомчу клетка ичиндеги сигнал жолдорун бөгөттөп, ошону менен шишик клеткасынын өсүшүнө жана миграциясына бөгөт коет, шишик клеткасынын апоптозуна көмөктөшөт жана химиотерапиянын сезгичтигин жогорулатат.
Крас
RAS is a common oncogene in human tumors. The genes associated with human tumors in the RAS gene family are composed of K-ras, H-ras and N-ras. Among them, K-ras (v-Ki-ras2 murine Kirsten саркома virus oncogene The highest mutation rate of homologues is 17-25%; at the same time, the K-ras gene is also the oncogenic gene with the highest mutation frequency in all tumors, and about 10-20% of tumors are related to the abnormal activation of K-ras. Can control the path of cell growth; when abnormal, it causes the cell to continue to grow and prevent apoptosis, which in turn leads to cancer.
K-ras белогу ошондой эле EGFR сигнал берүүчү жолунун төмөн жагында негизги жөнгө салуучу болуп саналат. K-ras генинин мутациясынан кийин, ал ар дайым активдешкен абалда болот, ошондуктан ага EGFRдин агымынын жогорудагы сигналы таасир этпейт. Мындай абалда EGFR дарылоочу дары менен дарылоо жараксыз. K-ras гениндеги канцерогендик мутациялардын эң кеңири тараган жолу бул N-терминалындагы 12, 13 жана 61 кодондорундагы чекиттик мутациялар, ал эми кодондун 12 мутациясы эң көп кездешет.
БАЙКЕ, ИНИ
BRAF (мурин саркома чыпкасы токсин (v-raf) канцероген гомологу B1) - ген лока
EGFR сигнал берүү трассасында KRAS агымынын төмөн жагында жана MAPK жолунда серин / треонин протеин киназасын кодлойт. Фермент RASден MEK1 / 2ге сигналды өткөрүп, клеткадагы ар кандай биологиялык окуяларды жөнгө салууга катышат.
Өлкөдөгү жана чет өлкөлөрдөгү изилдөө топтору BRAFтын өпкө рагындагы мутациялардын үлүшү ар башка экендигин билдиришти. Бул мутациялар негизинен 15-экзондун активация аймагында болгон жана алардын 92% га жакыны 1799 нуклеотидде жайгашкан (Т мутациясы А), натыйжада глутамин кислотасы (V600E) коддолгон валинге алмаштырылган. Бул мутация пациенттердин антитело цетуксимаб сыяктуу дары-дармектерге туруштук берүүсүн шартташы мүмкүн.
Verofinil is a non-receptor tyrosine kinase inhibitor that selectively inhibits the BRAF protein located at the entrance of the MAPK / ERK pathway. Approved for the treatment of malignant • Мелонама, it is the first approved tyrosine kinase inhibitor for tumors carrying the BRAF (V600E mutation) gene. Clinical trials have shown that the drug has an effective rate of 42.9% for patients with this melanoma, but is basically ineffective for those who have not been mutated.
АЛК
The ALK (anaplastic Lymphoma kinase) gene encodes a receptor tyrosine kinase and belongs to the insulin receptor superfamily. ALK proteins play an important role in brain development and can affect the nervous system of specific neurons. FDA approves ZYKADIA for patients with metastatic non-small cell lung cancer who have ALK positive progression or cannot use crizotinib, and crizotinib (XALKORI) is approved by the FDA for ALK positive non-small cell lung cancer patient. Rearranged ALK accounts for 5% of the incidence of NSCLC. In 2010, the New England Journal of Medicine reported that 82 of 1001 lung cancers were ALK-positive medications, with an effective rate of 60.8%. 347 patients with ALK positive (including platinum-based chemotherapy failure) randomized to receive crizotinib and chemotherapy significantly improved the proportion of tumor control.
Клиникалык изилдөөлөр көрсөткөндөй, церитинибди ALK кошулган кичинекей клеткалуу эмес өпкө рагы менен ооруган 180 бейтапка дары-дармектердин натыйжалуу реакциясы болгон, алардын ичинен кризотиниб алган 60 бейтаптын реакциясы 121%, 55.4 болгон. эч кандай дарылоону албаган пациенттердин жооп кайтаруу деңгээли 59% түзөт. PD-L69.5 PDCD1 (Progammed cell death1, PD1) ген иммуноглобулиндин superfamily I типтеги трансмембраналык гликопротеинди коддойт, бул анын лигандары менен байланышкан PD-L1, PD- L1дин айкалышы лимфоциттердин активдешүүсүнө тормоздук таасир берет, терске ортомчулук кылат иммундук жоопту жөнгө салуучу сигнал жана шишикке каршы Т-клеткалардын апоптозун пайда кылат. PD2 Bcl-1 генин жөнгө салуу менен лимфа түйүндөрүндөгү антигенге мүнөздүү Т-клеткаларын да башкара алат. Топтоо. Бул шишиктеги генетикалык ролду ойнойт, вирустук инфекцияларда жана аутоиммундук ооруларда. PD2 жана анын PD-L1 лиганы B1 үй-бүлөсүнүн ко-стимулятордук молекуласына кирет. Бул молекула кеңири кыртыш экспрессия профилине жана кээ бир шишик клеткаларынын линияларында жогорку экспрессияга ээ. Көптөгөн изилдөөлөр анын шишиктердин иммундук качуу механизмине байланыштуу экендигин көрсөттү. PD7 жана анын PD-L1 лиганы ортомчулук кылган белги берүүчү жол иммунологиялык кийлигишүү аркылуу клиникалык ооруларды дарылоонун бирден-бир ыкмасы болуп калууда.
PD-L1
Protein molecules are hardly expressed in normal tissues, but they are ubiquitous on the surface of human lung cancer, жумурткалардын рагы, colon cancer, renal cancer and melanoma. Studies have speculated that it can make tumor cells have the magical ability to escape immune response. . By inhibiting PD1 or PD-L1 to activate the anti-tumor activity of T cells and maintain its ability to detect and attack cancer cells, it can provide new ideas for cancer treatment. More than 200 patients with different types of tumors were enrolled in two different clinical trials. The largest cohort samples included melanoma and non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. Both trials reported surprisingly long-lasting response rates (6–17% in the anti-PDL1 group and 18–28% in the anti-PD1 group), especially for melanoma patients (17% and 28% in both groups) , And the incidence of drug-related adverse events is also low (9% and 14% for grade 3 and 4 drug-related adverse events, respectively). More importantly, in the anti-PD1 group, the response rate of tumor patients with positive PD-L1 expression was 36%. It is worth noting that the trial purpose and sustained response rate of NSCLC patients also meet the trial requirements, and such patients are known for their resistance to иммунотерапия. Бул шишиктин бардык түрлөрү үчүн эң ийгиликтүү иммунотерапия стратегиясы болуп саналат, шишиктин туруктуу реакциясы 10-15% түзөт.
As the concept of precision medicine continues to advance, the clinic has begun to use mutations to distinguish tumors rather than tissue sources. For example, if a gene mutation related to эмчек рагы targeted medication is found in lung cancer, then this breast cancer medication may be used in the treatment of lung cancer; the National Cancer Institute (NCI) has initiated related clinical research (NCI-MATCH) . I believe that in the near future, this concept will be fully practiced in the clinic.
Өпкө рагынын алдын алуу
Өпкө рагынын алдын алуу үчүн илимий жана пассивдүү тамеки тартуудан баш тартуу, өпкөнүн өнөкөт ооруларына көңүл буруу жана жигердүү дарылоо, үйдүн сырткы жана сырткы булганышын азайтуу, желдетүүдөн кийин желдетүүнү сактоо, жыл сайын медициналык текшерүүдөн өтүп турушу керек. Мунун популярдуулугу өпкө рагын эрте аныктоодо маанилүү ролду ойногон. Карапайым адамдар үчүн алардын генетикалык тек-жайын түшүнүү жана өзүн-өзү билүү ден-соолукта жашоого кепилдик берет.
