Иммунотерапия жана ракты дарылоо
Акыркы жылдары онкология тармагында иммунотерапиянын популярдуулугу өсүүдө. Lancet Oncol 012-майда ашказан рагы өнүккөн бейтаптардагы PD-L1 ингибиторунун пембролизумабынын эффективдүүлүгүн баалаган Keynote-3 изилдөөсүнүн алдын ала жыйынтыктарын жарыялады, бул көпчүлүктүн көңүлүн бурду. Англиядагы Королдук Марсден ооруканасынын профессору Элизабет Си Смит изилдөөнү чечмеледи, ал бизге кандайдыр бир ойлорду жана шыктандырууну алып келет.
Ашказан рагынын өркүндөтүлгөн прогнозу начар жана метастаздуу оорулуулардын 10-15% дан азы 2 жылдан ашык жашай алат. HER2-позитивдүү ашказан рагы менен ооруган бейтаптарды экинчи катардагы дарылоо үчүн трастузумаб жана рамолузумаб жалпы жашоону бир аз жакшыртат. Анткени ашказан рагы жаатында дарылоочу дары-дармектер иштебей калган мисалдар көп, бул дарылар анча деле ийгиликке жеткендей. Ашказан рагын өнүккөн дарылоонун бул татаал учурдагы абалында, Professor Кей Муро жана кесиптештери тарабынан жүргүзүлгөн Keynote-012 изилдөөсү алгач оң натыйжаларды көрсөттү, бул PD-L1 ингибиторлору ашказан рагы өнүккөн учурда потенциалдуу терапиялык мааниге ээ экенин көрсөтүп турат.
Keynote-012 изилдөөсүнүн жыйынтыгы таң калыштуу
Keynote-012 изилдөөсүндө, өнүккөн ашказан рагы менен ооруган PD-L1-позитивдүү бейтаптар, оорунун өнүгүшүнө же чыдагыс жагымсыз окуяларга чейин анти-PD-1 антитело пембролизумаб алышты. Изилдөө жалпысынан ашказан рагы менен ооруган 162 бейтапты скринингден өткөрдү, алардын ичинен 65 (40%) PD-L1 билдирүүсү үчүн оң болду, акырында 39 (24%) бейтап бул эл аралык көп борборлуу Phase 1B изилдөөсүнө катталды. Кызыктуусу, 17 бейтаптын 32 (53%) шишик регрессияга дуушар болгон; Бааланган эффективдүүлүгү менен 8 (36%) пациенттин 22и жарым-жартылай ремиссияны тастыктады. Бул ремиссия курсу башка рак ооруларында иммунотерапия сыноолорунун натыйжалары менен шайкеш келет, орточо жооп берүү убактысы 40 жуманы түзөт жана оорунун ремиссиясы бар 4 бейтаптын 36ү (11%) отчеттук учурга карата оорунун өнүгүшүн көрсөткөн эмес. Күтүлгөндөй, 9 бейтап (23%) иммундук системага байланыштуу жагымсыз окуяларга туш болгон. Бир дагы бейтап иммундук системага байланыштуу терс көрүнүштөрдөн улам дарылоону токтоткон жок. Экинчи линиядагы химиотерапия сыноолорундагы бейтаптардын 11% дан 30% га чейинкиси менен салыштырганда, натыйжалар абдан таң калыштуу болду. Ашказан рагы боюнча акыркы эл аралык клиникалык сыноолордун жашоо натыйжаларына аймактык айырмачылыктар таасир эткендигин эске алуу менен, Кей Муро жана кесиптештери Keynote-012 сынагында азиялык жана азиялык эмес бейтаптардын аман калышы дагы окшош экенин далилдешти.
PD-L1 экспрессиясы иммунотерапиянын натыйжалуулугун алдын ала айта алабы?
Keynote-012 тест скрининги PD-L1 экспрессиясын аныктоо үчүн иммуногистохимияны колдонот. Шишик клеткалары, иммундук клеткалар же бул эки клетка массасы бар бейтаптар сыноого жарамдуу болуш үчүн PD-L1дин 1% кем эмесин билдирүүсү керек. Андан кийин жазуучу ар кандай анализдерди колдонуу менен PD-L1 статусун кайра баалады. Экинчи анализдин натыйжалары шишик клеткаларында эмес, иммундук клеткаларда PD-L1 экспрессиясы ашказан рагы менен пембролизумабдын эффективдүүлүгү менен байланыштуу экенин көрсөтүп турат. Экинчиден, баалоого мүмкүн болгон 8 биопсия үлгүлөрүнүн 35инде терс PD-L1 натыйжасы бар. Бул жыйынтыктар жалпысынан PD-L1 анализинин татаалдыгын көрсөтүп турат, айрыкча ашказан рагы үчүн биомаркерлерди баалоо. Бул четтөө дарылоо кийин PD-L1 сөз динамикалык өзгөрүүлөргө, баалоо ыкмаларын айырмачылыктарга жана ашказан рагы гетерогендүү болушу мүмкүн. Ошондуктан, биомаркердик скринингсиз өткөн клиникалык сыноолордо, оорунун ремиссиясы үчүн анти-PD1 дары-дармек менен дарылоону алган PD-L1 терс көрүнгөн кээ бир бейтаптар биомаркердин экспрессиясынын гетерогендүүлүгү менен байланышканбы же чыныгы корреляция барбы же жокпу белгисиз. биомаркерлер менен эффективдүүлүктүн ортосунда. Мындан ары изилдөө керек
PD-L1 экспрессиясын баалоо үчүн эң мыкты ыкма жана ал ашказан рагы иммунотерапиясында чыныгы жана эффективдүү прогноздук биомаркер болобу. Жазуучулар ошондой эле алгачкы ткандардын жабыркашы көз карандысыз болжолдоо үчүн биомаркер катары интерферон гамма генинин экспрессиясынын алгачкы жыйынтыктарын билдиришет. Бул натыйжа текшерилсе, анда ал келечекте кээ бир иммуногистохимия менен байланышкан көйгөйлөрдөн качууга жардам берет.
Дагы ойлонууну талап кылган маселелер
Албетте, Keynote-012 сыяктуу кичинекей үлгүдөгү тест сөзсүз түрдө кээ бир көйгөйлөрдү жаратат. Биринчиден, өткөн химиотерапия жана pembrolizumab натыйжалуулугун ортосунда өз ара бар же жокпу, түшүнүксүз. Кээ бир жооп берген бейтаптар пембролизумабга чейин биринчи линиядагы же андан азыраак химиотерапияны алышкан болсо да, көпчүлүк (63%) жооп берген бейтаптар экинчи же андан көп шишикке каршы терапияны алышкан. Андан тышкары, Keynote-012 баштапкы клиникалык сыноолордун кичинекей үлгүсү жана кыска жашоо менен өнүккөн ашказан рагы менен ооруган бейтаптардын көпчүлүгүнө киргизилиши мүмкүн эмес, бул иммунотерапияга байланыштуу салыштырмалуу жай жооп чендерди жана кээде жалганды чыгарышы мүмкүн.
Прогресстин натыйжалары ынандырарлык эмес. Бир нече жүрүп жаткан клиникалык сыноолор ашказан рагы менен ооруган бейтаптар үчүн оптималдуу иммунотерапия убакыт терезесин аныктоого аракет кылып жатышат. Экинчиден, теориялык жактан туруксуз микросомалар менен ашказан рагы менен ооруган бейтаптар иммунотерапия үчүн көбүрөөк ылайыктуу болушу керек жана
Keynote-012 сыноосунда пембролизумаб менен дарыланган микроспутниктик туруксуздук менен ооруган бейтаптардын жарымы гана жооп берген. Ашказан рагынын бул түрү ашказан рагы менен ооругандардын 22% түзөт жана андан ары изилдөөгө татыктуу. Акыр-аягы, бул ашказан рагы иммунотерапия клиникалык сыноонун оң натыйжаларын баалоо параметрлери да кылдаттык менен каралышы керек. Keynote-012 сынагында оорунун ремиссиясын баштан кечирген бейтаптардын үлүшү RAINBOW сынагында паклитаксел жана айкалышкан рамолизумаб менен болгон сыноого караганда азыраак болгон. Чынында, Keynote-012 тести таза статистикалык аныктамадан терс болуп саналат. Дарылоого жооп берген бейтаптар прогрессиясыз жашоонун жана жалпы жашоонун олуттуу жакшыруусун көрсөткөн жок. Келечекте жүрүп жаткан клиникалык сыноолор да бул маселелерге көңүл буруу керек.
Анти-CTLA-4 жана анти-PD-1 дарылоого байланыштуу клиникалык сыноолор меланомада абдан ийгиликтүү болду. Салыштыруу үчүн, Keynote-012 сыноосунун жыйынтыгы бир аз оптимисттик окшойт. Бирок, дүйнө жүзү боюнча ашказан рагы боюнча жылдык өлүм көрсөткүчү залалдуу меланома үч эсе көп, ошондуктан бул изилдөөнүн натыйжалары дагы эле абдан маанилүү болуп саналат. Натыйжалуу дарылоосу жок ашказан рагы менен ооруган бейтаптардын көпчүлүгү үчүн азыркы табылгалар оорунун узак мөөнөттүү ремиссиясына жетүү үчүн биринчи кызыктуу кадам болуп саналат. Акыркы жылдары онкология тармагында иммунотерапиянын популярдуулугу өсүүдө. Lancet Oncol жарыялаган 012-майда ашказан рагы менен ооруган бейтаптардагы PD-L1 ингибитору пембролизумабдын эффективдүүлүгүн баалаган Keynote-3 изилдөөсүнүн алдын ала жыйынтыктары көп көңүл бурду. Англиядагы Королдук Марсден ооруканасынын профессору Элизабет С Смит изилдөөнү чечмеледи. бизге кээ бир ойлорду жана шыктандырууларды алып келиши мүмкүн.
Ашказан рагынын өркүндөтүлгөн прогнозу начар жана метастаздуу оорулуулардын 10-15% дан азы 2 жылдан ашык жашай алат. HER2-позитивдүү ашказан рагы менен ооруган бейтаптарды экинчи катардагы дарылоо үчүн трастузумаб жана рамолузумаб жалпы жашоону бир аз жакшыртат. Анткени ашказан рагы жаатында дарылоочу дары-дармектер иштебей калган мисалдар көп, бул дарылар анча деле ийгиликке жеткендей. Ашказан рагын өнүккөн дарылоонун бул татаал учурдагы абалында, Professor Кей Муро жана кесиптештери тарабынан жүргүзүлгөн Keynote-012 изилдөөсү алгач оң натыйжаларды көрсөттү, бул PD-L1 ингибиторлору ашказан рагы өнүккөн учурда потенциалдуу терапиялык мааниге ээ экенин көрсөтүп турат.
Keynote-012 изилдөөсүнүн жыйынтыгы таң калыштуу
Keynote-012 изилдөөсүндө, өнүккөн ашказан рагы менен ооруган PD-L1-позитивдүү бейтаптар, оорунун өнүгүшүнө же чыдагыс жагымсыз окуяларга чейин анти-PD-1 антитело пембролизумаб алышты. Изилдөө жалпысынан ашказан рагы менен ооруган 162 бейтапты скринингден өткөрдү, алардын ичинен 65 (40%) PD-L1 билдирүүсү үчүн оң болду, акырында 39 (24%) бейтап бул эл аралык көп борборлуу Phase 1B изилдөөсүнө катталды. Кызыктуусу, 17 бейтаптын 32 (53%) шишик регрессияга дуушар болгон; Бааланган эффективдүүлүгү менен 8 (36%) пациенттин 22и жарым-жартылай ремиссияны тастыктады. Бул ремиссия курсу башка рак ооруларында иммунотерапия сыноолорунун натыйжалары менен шайкеш келет, орточо жооп берүү убактысы 40 жуманы түзөт жана оорунун ремиссиясы бар 4 бейтаптын 36ү (11%) отчеттук учурга карата оорунун өнүгүшүн көрсөткөн эмес. Күтүлгөндөй, 9 бейтап (23%) иммундук системага байланыштуу жагымсыз окуяларга туш болгон. Бир дагы бейтап иммундук системага байланыштуу терс көрүнүштөрдөн улам дарылоону токтоткон жок. Экинчи линиядагы химиотерапия сыноолорундагы бейтаптардын 11% дан 30% га чейинкиси менен салыштырганда, натыйжалар абдан таң калыштуу болду. Ашказан рагы боюнча акыркы эл аралык клиникалык сыноолордун жашоо натыйжаларына аймактык айырмачылыктар таасир эткендигин эске алуу менен, Кей Муро жана кесиптештери Keynote-012 сынагында азиялык жана азиялык эмес бейтаптардын аман калышы дагы окшош экенин далилдешти.
PD-L1 экспрессиясы иммунотерапиянын натыйжалуулугун алдын ала айта алабы?
Keynote-012 тест скрининги PD-L1 экспрессиясын аныктоо үчүн иммуногистохимияны колдонот. Шишик клеткалары, иммундук клеткалар же бул эки клетка массасы бар бейтаптар сыноого жарамдуу болуш үчүн PD-L1дин 1% кем эмесин билдирүүсү керек. Андан кийин жазуучу ар кандай анализдерди колдонуу менен PD-L1 статусун кайра баалады. Экинчи анализдин натыйжалары шишик клеткаларында эмес, иммундук клеткаларда PD-L1 экспрессиясы ашказан рагы менен пембролизумабдын эффективдүүлүгү менен байланыштуу экенин көрсөтүп турат. Экинчиден, баалоого мүмкүн болгон 8 биопсия үлгүлөрүнүн 35инде терс PD-L1 натыйжасы бар. Бул жыйынтыктар жалпысынан PD-L1 анализинин татаалдыгын көрсөтүп турат, айрыкча ашказан рагы үчүн биомаркерлерди баалоо. Бул четтөө дарылоо кийин PD-L1 сөз динамикалык өзгөрүүлөргө, баалоо ыкмаларын айырмачылыктарга жана ашказан рагы гетерогендүү болушу мүмкүн. Ошондуктан, биомаркердик скринингсиз өткөн клиникалык сыноолордо, оорунун ремиссиясы үчүн анти-PD1 дары-дармек менен дарылоону алган PD-L1 терс көрүнгөн кээ бир бейтаптар биомаркердин экспрессиясынын гетерогендүүлүгү менен байланышканбы же чыныгы корреляция барбы же жокпу белгисиз. биомаркерлер менен эффективдүүлүктүн ортосунда. Мындан ары изилдөө керек
PD-L1 экспрессиясын баалоо үчүн эң мыкты ыкма жана ал ашказан рагы иммунотерапиясында чыныгы жана эффективдүү прогноздук биомаркер болобу. Жазуучулар ошондой эле алгачкы ткандардын жабыркашы көз карандысыз болжолдоо үчүн биомаркер катары интерферон гамма генинин экспрессиясынын алгачкы жыйынтыктарын билдиришет. Бул натыйжа текшерилсе, анда ал келечекте кээ бир иммуногистохимия менен байланышкан көйгөйлөрдөн качууга жардам берет.
Дагы ойлонууну талап кылган маселелер
Албетте, Keynote-012 сыяктуу кичинекей үлгүдөгү тест сөзсүз түрдө кээ бир көйгөйлөрдү жаратат. Биринчиден, өткөн химиотерапия жана pembrolizumab натыйжалуулугун ортосунда өз ара бар же жокпу, түшүнүксүз. Кээ бир жооп берген бейтаптар пембролизумабга чейин биринчи линиядагы же андан азыраак химиотерапияны алышкан болсо да, көпчүлүк (63%) жооп берген бейтаптар экинчи же андан көп шишикке каршы терапияны алышкан. Андан тышкары, Keynote-012 баштапкы клиникалык сыноолордун кичинекей үлгүсү жана кыска жашоо менен өнүккөн ашказан рагы менен ооруган бейтаптардын көпчүлүгүнө киргизилиши мүмкүн эмес, бул иммунотерапияга байланыштуу салыштырмалуу жай жооп чендерди жана кээде жалганды чыгарышы мүмкүн.
Прогресстин натыйжалары ынандырарлык эмес. Бир нече жүрүп жаткан клиникалык сыноолор ашказан рагы менен ооруган бейтаптар үчүн оптималдуу иммунотерапия убакыт терезесин аныктоого аракет кылып жатышат. Экинчиден, теориялык жактан туруксуз микросомалар менен ашказан рагы менен ооруган бейтаптар иммунотерапия үчүн көбүрөөк ылайыктуу болушу керек жана
Keynote-012 сыноосунда пембролизумаб менен дарыланган микроспутниктик туруксуздук менен ооруган бейтаптардын жарымы гана жооп берген. Ашказан рагынын бул түрү ашказан рагы менен ооругандардын 22% түзөт жана андан ары изилдөөгө татыктуу. Акыр-аягы, бул ашказан рагы иммунотерапия клиникалык сыноонун оң натыйжаларын баалоо параметрлери да кылдаттык менен каралышы керек. Keynote-012 сынагында оорунун ремиссиясын баштан кечирген бейтаптардын үлүшү RAINBOW сынагында паклитаксел жана айкалышкан рамолизумаб менен болгон сыноого караганда азыраак болгон. Чынында, Keynote-012 тести таза статистикалык аныктамадан терс болуп саналат. Дарылоого жооп берген бейтаптар прогрессиясыз жашоонун жана жалпы жашоонун олуттуу жакшыруусун көрсөткөн жок. Келечекте жүрүп жаткан клиникалык сыноолор да бул маселелерге көңүл буруу керек.
Анти-CTLA-4 жана анти-PD-1 дарылоого байланыштуу клиникалык сыноолор меланомада абдан ийгиликтүү болду. Салыштыруу үчүн, Keynote-012 сыноосунун жыйынтыгы бир аз оптимисттик окшойт. Бирок, дүйнө жүзү боюнча ашказан рагы боюнча жылдык өлүм көрсөткүчү залалдуу меланома үч эсе көп, ошондуктан бул изилдөөнүн натыйжалары дагы эле абдан маанилүү болуп саналат. Натыйжалуу дарылоо жок ашказан рагы менен ооруган бейтаптардын көпчүлүгү үчүн азыркы табылгалар оорунун узак мөөнөттүү ремиссиясына жетүү үчүн биринчи кызыктуу кадам болуп саналат.
