Өпкөнүн чакан эмес клеткалуу рагы жана метастаз
Буга чейин, өпкөнүн кичинекей клеткалуу эмес рагы (NSCLC) мээнин метастаздары начар прогноз болгон, орточо жашоо убактысы 7 ай болгон. Бирок шишикке мүнөздүү мутациялар мээнин бул метастаздары үчүн максаттуу терапиянын толкунун жаратты жана жалпы жашоо убактысын жакшыртат. ALK кайра түзүү NSCLC болжол менен 2% -7% көрүүгө болот, ошондуктан ал өнүккөн NSCLC үчүн терапиялык максаттуу болуп калды. Америка Кошмо Штаттарынан келген профессорлор Чжан Изабелла жана Лу Бо жакында эле The Lancetonology журналына тиешелүү сын-пикирди жарыялашты, ал азыр төмөндөгүдөй киргизилет:.
Crizotinib мыкты комплекстүү таасир көрсөткөндөн кийин биринчи бекитилген анти-ALK тирозин киназа ингибитору болуп саналат, бирок бул таасир интракраниалдык жабыркоолорду көзөмөлдөөгө которулган эмес. Борбордук толкунданып системасы (ЦНС) оорунун өнүгүшүнө катышуунун жалпы сайты болуп саналат. Кризотиниб менен дарылоо учурунда бейтаптардын 60% га чейин бул жерде метастаз пайда болот: бул препараттын интракраниалдык енугушунун начардыгына жана шишик механизминин мүнөздүү туруктуулугуна байланыштуу.
Экинчи муундагы ALK ингибиторлору интракраниалдык жаракатты жакшыраак контролдошот, бирок алар карама-каршылыктуу, бул башка дарылоо жолдорун издөөнү талап кылат. Бул макалада ALKнын CNS метастазындагы ролу, интракраниалдык жабыркаштын ALK даректүү терапиясы жана учурдагы дарылоолорго туруктуулугу жөнүндө баяндама келтирилген.
Кан-мээ тосмосунун ролу
Мээдеги кан-тоскоолдук мээни уулуу заттардын сиңишинен коргойт, бирок системалуу дарылардын мээ паренхимасына жетүүсүн кыйындатат. Бөгөт коюу көз карашынан алганда, мээ-кан тосмосунун бир нече өзгөчөлүктөрү бар: мисалы, эндотелий клеткалары менен перициттер жана астроциттерди камтыган комплекстүү колдоочу түзүмдүн ортосундагы үзгүлтүксүз тыгыз байланыш паракриндик Өткөрүү аркылуу кан-мээ тосмосун жөнгө сала алат; перифериялык капиллярлардан 100 эсе жогору каршылык көрсөтүп, кээ бир уюл молекулаларын тандап тосуп алат.
Кан-мээ тосмосунан өткөн тутумдук дарылоонун бир бөлүгү эффлюкс ташуучулар тарабынан чыгарылат. Эң көп тараган эффлюкс ташуучулар - Р-гликопротеин, көп дарыга туруктуулук протеин 1-6, ABCG2.
Метастаза болгон учурда кан-мээ тосмосунун бүтүндүгү бузулат. Бул учурда ал жердеги кан тамыр түзүлүшү шишик пайда кылуучу ткандын кан тамыр түзүлүшүнө көбүрөөк окшош, ал эми бузулган бекем туташуу өтө өткөргүч тамыр катары көрүнөт. Кан-мээ тосмосунун өткөрүмдүүлүгүн жогорулатуу стратегияларына радиотерапия, гипертоникалык агенттер, жогорку интенсивдүү нур УЗИ жана брадикининдин аналогдору аркылуу анын тосмосун физикалык жактан жок кылуу кирет.
ALK ингибиторлору менен байланышкан көбүрөөк максаттуу программалар препаратты сордурууга тоскоол болот жана аны мээнин паренхимасына жана шишик клеткаларына натыйжалуу ташыйт.
ALK өзгөртүү
ALK генге байланыштуу транслокацияларды NSCLCнин болжол менен 2-7% дан кездештирүүгө болот, көбүнчө EML4-ALK транслокациясы. Кайра жайгаштыруу автофосфорлоого жана ALK тынымсыз активдешүүсүнө алып келет, ошону менен RAS жана PI3K сигналдык каскадын активдештирет (кыстарманы караңыз). RAS активдештирүүсү шишиктин агрессивдүү мүнөздөмөлөрүнө жана клиникалык прогноздун начарлашына алып келиши мүмкүн.
Чакан эмес клетка өпкө рагына багытталган терапия механизмин ALK кайра түзүү. Бул түздөн-түз ALK кайра белокторду (мисалы, LDK378, X396, CH5424802) бутага алат; Мындан тышкары, ал клетка циклинин прогрессиясын, жашап кетүүсүн, көбөйүшүн, алдын алуу үчүн жогорудагы эффекторлорду (мисалы, EGFR) же ылдыйкы жолдорду (PLC, JAK-STAT, KRAS-MEK-ERK, AKT-mTOR- Aurora A kinase сыяктуу) бутага алат. жана васкуляризация; ал ДНКны оңдоону максат кыла алат; ал ошондой эле клетканын өсүшүн стимулдаштыруучу белоктун пайда болушун (мисалы, EGFR лиганддары, VEGF) бутага алат.
EGFR мутациялары бар бейтаптарга окшоп, ALK кайра түзүлүшү бар бейтаптар жапайы типтеги бейтаптарга караганда жашыраак болушу мүмкүн, тамеки чекпейт же тамеки тартпайт жана дээрлик бардыгы аденокарцинома тибиндеги NSCLC болуп саналат.
Бир нече изилдөөлөр NSCLCтеги ALK кайра түзүүнүн прогноздук маанисине баа берди, бирок жыйынтыгы ар башка. Изилдөөлөр көрсөткөндөй, ALK кайрадан уюштурулган NSCLC 5 жылда оорунун күчөшү же кайталанышы тобокелдигин эки эсе көбөйтөт жана бир нече метастаздарды жайылтат. ALK түзүмүн өзгөрткөн бейтаптар диагноз койгондо метастаздар көп болуп, перикардия, плевра жана боорго метастаз берүү коркунучу жогору. Ошондой эле, ALK режимин өзгөртүү жана жапайы типтеги бейтаптар рецидив, ооруларсыз жашоо жана жалпы жашоо жагынан окшош деп ырастаган изилдөөлөр бар; ошондой эле ALK кайра уюштуруу I-III баскычтагы NSCLC пациенттеринде жалпы жашоону жакшыртарын көрсөткөн изилдөөлөр бар.
ALK кайра түзүү NSCLC мээге өткөрүлүп берилиши ыктымалдыгы жөнүндө, маалыматтар өтө өзгөрүлмө болуп саналат. Изилдөөлөр NSCLC мээге метастаз менен ооруган бейтаптардын 3% ALK көчүрүү жана 11% күчөтүү көрө алат деп табылган. Бул изилдөө метастазда ALK генинин көчүрмөсү көбөйө тургандыгын көрсөтүп турат, бул метастаз учурунда ALK транслокациялык шишик клеткаларынын тандалма артыкчылыгына байланыштуу болушу мүмкүн.
Кризотинибтин мээдеги метастаздагы ролу
Pfizer's crizotinib - АКШнын азык-түлүк жана дары-дармек башкармалыгы (FDA) тарабынан бекитилген, ALK, MET жана ROS тирозин киназаларына багытталган, ALK перестрождения NSCLC үчүн бекитилген кичинекей молекула ингибитору. ALK жана MET тирозин киназаларын тормоздоо менен, кризотиниб активдештирилген ALKнин тирозиндик фосфорланышын басаңдатышы мүмкүн.
Бир катар изилдөөлөр, анын ичинде кризотинибди өнүккөн прогрессивдүү ALK кайра түзүлгөн NSCLC менен ооруган бейтаптар үчүн стандарттык химиотерапия режимдери менен салыштыруу, биринчисинин прогрессивдүү жашоосу, шишиктин натыйжалуулугу жана жашоонун жалпы сапаты жакшы экенин көрсөттү. Башка изилдөөлөр 12 жумада crizotinib жалпы объективдүү интракраниалдык натыйжалуу курсу жана ооруну көзөмөлдөө курсу, тиешелүүлүгүнө жараша, 18% жана 56% экенин көрсөттү; мурда дарыланбаган пациенттерде бул дарыны колдонуудан кийин интракраниалдык прогрессиянын орточо убактысы 7 ай болгон. 12-жумадагы интракраниалдык жараларды көзөмөлдөө системалуу жабыркагандарга жакын болгон.
Буга чейин интракраниалдык радиотерапиядан өткөн бейтаптарды контролдоонун жалпы натыйжалуулугу жана узактыгы жакшырган. Жалпы интракраниалдык эффективдүү көрсөткүч 33% түздү, 12 жумада ооруну контролдоо көрсөткүчү 62% түздү жана прогрессиянын орточо убактысы 13.2 айды түздү. Кризотинибди колдонууну уланткан бейтаптардын өсүшү маанилүү, бирок алардын прогрессия учурунда препаратты колдонууну уланта бербегендерге караганда, алардын жалпы жашоо узактыгы узак.
Жакында, кризотиниб биринчи катардагы дарылоо 3 этабы катары, буга чейин мээдеги метастаздар үчүн радиотерапиядан өткөн 79 бейтапты камтыган жана интракраниалдык прогресстин орточо убактысы химиотерапия тобуна барабар болгон. Бул изилдөөнүн маанилүү жери, баардык пациенттерге биринчи кезекте радиотерапия менен мамиле жасашкан жана буга чейинки PROFILE изилдөөсү көрсөткөндөй, радиотерапия эффективдүүлүгүн жакшырта алат жана ошондуктан кризотинибдин гана пайда болгон интракраниалдык таасирин баса белгилеген.
ALK кайра түзүлүшү мээнин метастаздары жөнүндө тиешелүү билим клиникалык сыноолордун иш отчетторунан жана подгруппалардын анализинен алынган. Бул маалыматтарды талдоодо, оорулуулардын мүнөздөмөлөрү жөнүндө отчетто айтылгандай баа берүү керек, анткени көптөгөн изилдөөлөр айырмаланбастан ар кандай учурларды камтыган: симптоматикалык жана асимптоматикалык метастаздар, алдын ала дарылоо. ар кандай кийинкилер. Экинчи муундагы ALK ингибиторлорун изилдөөдө, ошондой эле кризотиниб мурда колдонулганбы же жокпу, айырмалоо зарыл.
Берилген маалыматтар кризотинибтин интракраниялык натыйжалуулугу ар кандай экендигин көрсөтөт. Көптөгөн бейтаптар экстракраниалдык жаралардын жарым-жартылай толук ремиссиясын көрсөтүшөт, бирок CNS шишиктери күчөп кеткен, ошондуктан химиотерапиядан өтүү же u
экинчи муундагы дары-дармектер.
Кризотиниб жалпысынан эффективдүү болгону менен, дарылануу учурунда ALK-кайра уюштурулган NSCLC менен ооруган адамдардын көпчүлүгүндө метастаздар же прогрессия болот. Алгачкы изилдөөлөр көрсөткөндөй, CNS оорулуулардын дээрлик жарымында кризотиниб менен дарылоо учурунда дарылоо ийгиликсиздигинин негизги жери болуп саналат. Акыркы изилдөөлөр көрсөткөндөй, CNS дарылоонун натыйжасыздыгы 70% бейтаптарда байкалат! Бул кризотинибдин CNS өткөргүчтүгүнүн начардыгынан, ошондой эле пассивдүү диффузиянын жана P-гликопротеиндин жигердүү айдалгандыгынан келип чыгат.
Изилдөөнүн натыйжасында ALK регионунда мээнин метастаздары өзгөрүлгөн ALZ менен ооруган адамдарда кризотиниб менен дарылоодо цереброспиналдык суюктуктагы препараттын концентрациясы аныкталды: 0.617 нг / мл, ал эми кандагы концентрация 237 нг / мл. CNS негизделген жабыркагандардын прогрессиясынын түшүндүрмөсү, метастаз процесси баштапкы шишикке, же кризотиниб менен байланышы бар чөйрөдөгү мутацияларга караганда агрессивдүү.
Экинчи муундагы ALK ингибиторлорунун мээ метастазында ролу
Novartis's ceritinib - бул FDA тарабынан бекитилген экинчи муундагы ALK спецификалык тирозинкиназа ингибитору, ошондой эле IGF-1R, инсулин рецептору жана ROS1. Башка жолдор аркылуу церитиниб ALK автофосфорлануусун жана ылдый агымдагы STAT3 жолун басат. 1-этаптагы изилдөөдө кризотинибсиз бейтаптардын натыйжалуу көрсөткүчү 62% ды түзгөн. Ушуну эске алып, 2 фаза боюнча эки изилдөө иштелип чыгып, жүзөгө ашырылууда.
Роштун alectinib дарылоо ишинде ийгиликке жетишкендиги үчүн FDA тарабынан жактырылган. Изилдөөлөр көрсөткөндөй, кризотиниб менен дарылана элек ALK реструктуризацияланган NSCLC менен ооруган адамдарда алектинибдин эффективдүү көрсөткүчү 93.5% ды түзөт (43/46 учур), учурда 3-фазадагы тиешелүү изилдөө жүрүп жатат.
Клиникага чейинки фармакология боюнча изилдөөлөр көрсөткөндөй, алектинин кризотинибге караганда CNS дары өткөрүмдүүлүгү жогору, ал эми препараттын CNS дары концентрациясы сыворотка концентрациясынын 63-94% түзөт. Мүмкүн, алектинин кризотинибден жана церитинибден айырмаланып, Р гликопротеин ага эч кандай таасир этпейт жана аны интракраниалдык чөйрөдөн активдүү бөлүп чыгаруу мүмкүн эмес.
Кризотинибке чыдамдуу бейтаптарды изилдөөдө, киргизилген 21 бейтаптын 47и асимптоматикалык мээ метастаздары же мээсинде метастаздары бар, бирок эч кандай дарылоо жүргүзүлбөгөн, алектинибден кийин 6 бейтап толук ремиссияга жетишкен, 5 бир пациент жарым-жартылай ремиссияга жетишкен жана сегиз бейтап туруктуу шишикке ээ.
Бул изилдөөдө, 5 бейтапка мээ жүлүн суюктугу өлчөнүп, кан менен сыворотканын бириктирилбеген дары концентрациясынын ортосунда сызыктуу байланыш бар экендиги аныкталды. Мээ-жүлүн суюктугундагы эң төмөнкү концентрация 2.69 нмоль / л деп болжолдонууда, бул ALK ингибиторлорунун буга чейин билдирилген жарым ингибитордук концентрациясынан ашып кетти. Изилдөөнүн экинчи этабында кризотинибди албаган 14 бейтап алектиниб менен дарыланып, 9 бейтап 12 айдан ашык прогрессиясыз аман калышкан.
FDA тарабынан жактырылган дагы бир жаңы ачылыш дарылоо, ARIAD Pharmaceuticals 'Brigatinib АЛКны гана туудурбастан, EGFR жана ROS1 дарыларын да камтыйт. Препаратка жүргүзүлгөн изилдөөдө кризотинибке чыдамдуу бейтаптардын 16сы препаратты колдонуп баштаганда интракраниялык метастазга кабылганын жана бул 4 пациенттин төртөөсү дарыны ичкенден кийин сүрөтүн көрсөткөндүгүн көрсөттү. натыйжалуу.
Биринчи жана экинчи муундагы тирозин киназа ингибиторлорунун CNS активдүүлүгү боюнча бир нече изилдөөлөр бар, бирок көп борбордуу рандомизацияланган фаза 3 сыноолор бар.
ALK ингибиторлорунун пиал метастаздагы ролу
Жалпы прогноз начар болгондуктан жана терапиялык эффектти аныктоонун кыйынчылыгынан улам, ALK реданингинин жабыркашында пиалдык менингиалдык метастаз боюнча бир нече изилдөөлөр бар. Кээ бир адамдар NSCLC пиалдык менингиалдык метастаздын 125 учурларын изилдеп, бүтүндөй мээнин радиотерапия (WBRT) кийин жалпы жашоо жакшырган жок деп тапты, бирок субарахноидалдык химиотерапиядан кийин жашоо узак болуп калды.
NSCLC пиалдык менингиалдык метастазынын 149 учурун ретроспективдүү анализде, субарахноидалдык химиотерапиядан, EGFR ингибиторлорунан жана WBRTден кийин бейтаптардын жалпы жашоосу жакшырды. ALK менен алмаштырылган пиалдык менингиалдык метастаздары бар бейтаптарда кризотиниб менен кошо метотрексаттын субарахноиддик колдонулушу жакшырганын көрсөткөн учурлар аз эле. Бирок маалыматтар аз жана эч кандай жыйынтык чыгарууга болбойт.
Пиалдык менингиалдык метастазда экинчи муундагы башка дары-дармектердин ролу азырынча толук аныктала элек, бирок учурда колдонулган интракраниалдык химиотерапия режими жана алектинин же тирозин киназа ингибиторлору эң натыйжалуу болуп көрүнөт.
Тирозинкиназа ингибиторунун каршылыгына каршы чабуул
Көптөгөн кризотиниб менен ооруган адамдарда каршылык пайда болуп, көпчүлүгү CNSде пайда болгон. Кризотинибтин интракраниалдык таасирин күчөтүү аракети бул дозанын көбөйүшү. Айрым учурларда, кризотинибдин бирдиктүү дозасы стандарттык режимде 250 мгдан 1000 мгга чейин көбөйтүлгөн; кээ бирлери кризотинибди 600 мгга чейин көбөйтүп, башка дары-дармектер менен бириктирилген.
Дозаны көбөйтүүдө, натыйжа белгилүү бир деңгээлде жакшыртылды; мунун түшүндүрмөсү кризотинибдин чоң дозага ээ экендиги, ал эми дары-дармектердин айкалышы башка препараттар үчүн ALK реданинг шишиктеринин натыйжалуулугун жогорулатат.
Азыркы экинчи муундагы ALK ингибиторлору серитиниб, алектинин жана бригатиниб максималдуу эффективдүү көрсөткүчү 58-70% ды түзөт. Изилдөөлөр көрсөткөндөй, экинчи муундагы тирозинкиназа ингибиторлорун туруктуу кылган айрым мутациялар башка тирозинкиназа ингибиторлоруна багыттала алат.
EML4-ALK синтези шишиктердин көптөгөн түрлөрүнүн өсүшүнө маанилүү ролду ойнойт Hsp90 менен байланышкан далилдер бар. ALK кайра түзүү NSCLC клеткалары, мисалы, ganetespib, AUY922, retispamycin, IPI-504 жана башка дарылар, ALK синтез протеининин бузулушу аркылуу апоптозду жана шишик регрессиясын алып келиши мүмкүн.
Кризотиниб менен кошо IPI-504 айкалыштырылган терапиясы шишиктин регрессиялык эффектине жетише алат. Мындан тышкары, кризотинибке туруктуу шишик клеткалары да Hsp90 ингибиторлоруна туруктуу сезгичтигин көрсөттү. Учурда 1-фаза жана 2-фаза боюнча сыноолор бар.
Кризотинибтин туруктуулугун жеңүү үчүн, төмөнкү агымдын же башка активдештирүү жолдорунун пландары бар. Мисалы, mTOR, PI3K, IGF-1R ж.б.у.с. боюнча тиешелүү изилдөөлөр бар, кийинки муундагы ырааттуулук технологиясы баңги заттарга каршы башка технологияларды иштеп чыгышы жана андан ары циклинге көз каранды киназаларга, аврора киназаларга жана эпигенетикалык жөнгө салуучуларга каршы эксперименттерди жүргүзүшү күтүлүүдө.
ALK ингибиторлорун алардын CNS өткөрүмдүүлүгүн же активдүүлүгүн жакшыртуу үчүн тууралаңыз
Уникалдуу касиетке ээ экинчи муундагы ALK ингибиторлору кан-мээ тосмосунан өтүп, CNS ичинде дозаны көбөйтүү маселесин тандап чечет. Чычкан моделинде X-396 мээдеги өткөрүмдүүлүгү кризотинибге барабар, X-396 теориялык жактан алганда, мээ-жүлүн суюктугундагы жарым ингибитордук концентрациядан төрт эседен ашыкка жетиши мүмкүн, ал эми мээ-жүлүн суюктугундагы кризотинибдин концентрациясы Ал жарымына барабар жарым ингибирлөө концентрациясы! X-396 эффективдүүлүгүнүн жогорулашы суутек иондору жана ALK менен айкалышканда бир эле концентрацияда интракраниалдык эффекттин көбөйүшү менен айкалыштырылышы мүмкүн.
X-396 учурда клиникалык натыйжалуулугун баалоо үчүн клиникалык сыноолордон өтүп жатат. Башка экинчи муундагы дары-дармектердин түзүмү X-396 түзүмүнө окшош, ошондой эле дарылардын мээ-жүлүн суюктугу-плазмасында концентрациялануу коэффициенти жогорулаган, бул интракраниалдык шишиктерге жакшы таасир берет.
Теориялык жактан алганда, кан-мээ тосмосундагы жалпы эффлюкс протеиндерине байланып калбоо үчүн молекулярдык көлөмдү азайтып, майда эригичтигин жогорулатуу жана өзгөртүү менен, CNS өткөрүмдүүлүгүн жогорулатуунун жолдору бар. P гликопротеин менен начар байланышкандыктан, Alectinib күчтүү CNS өткөрүмдүүлүгүнө ээ. Дагы бир экинчи муундагы ALK ингибитору PF-06463922 анын кан-мээ тосмосунан жана шишик бетинен агып кетпеши үчүн иштелип чыккан жана өзгөчө CNS жана шишиктин өткөрүмдүүлүгүн жогорулатат. Принцип
молекулярдык салмагын азайтуу, майдын эригичтүүлүгүн жогорулатуу, суутек байланыштарынын санын өзгөрттү.
Өткөргүчтүктү жогорулатуу үчүн кан-мээ тосмосун жөнгө салыңыз
Дары-жүлүн суюктугунун концентрациясын жогорулатуунун дагы бир чечими - бул мээдеги кан-барьердин өткөрүмдүүлүгүн жогорулатуу. Жогоруда айтылгандай, гематоэнзиялык тоскоолдук пассивдүү жана активдүү ролду ойнойт: P гликопротеин - бул заттарды активдүү алып салуучу негизги фактор. Демек, чечимдердин бири - Р гликопротеиддин препарат менен байланышын тормоздоо.
Чычкан моделинде, элакридар кошулганда, кризотинибдин интракраниялык концентрациясы 70 сааттан кийин 24 эсеге чейин көтөрүлүшү мүмкүн, ал эми плазмада концентрациясы нормалдуу, бул интракраниалдык сиңиштин каныккандыгына байланыштуу болушу мүмкүн. Дары-дармектердин биргелешкен таасири жакшы болгондуктан, адамдын сыноолорун карап чыгып, церитиниб жана башка дары-дармектер менен айкалыштырып изилдөөгө көңүл буруу керек.
Дагы бир изилдөө багыты вазоактивдүү кининге багытталган, мисалы простагландиндер жана азот кычкылы аркылуу кан-мээ тосмосун жөнгө салуу үчүн кинин аналогдорун колдонуу. Жаныбарларга жүргүзүлгөн эксперименттер көрсөткөндөй, бул режим дары-дармектердин CNS сиңишин көбөйтүп, жалпы жашоо деңгээлин жогорулатат. Васоактивдүү кинин ALK ингибиторлору менен айкалышып, интракраниалдык денени көбөйтүп, цереброспиналдык суюктуктун сынамыктарын алуу же клиникалык прогноз аркылуу сандык түрдө изилдөөгө болот.
Шишиктин микро чөйрөсүн жөндөө
Метастатикалык шишик клеткалары кан тамырлар, лимфа тамырлары жана клеткадан тышкаркы матрица сыяктуу анормалдуу микрочөйрөлөргө көбүрөөк чалдыгышы мүмкүн экендигин олуттуу далилдер көрсөттү. Бул анормалдуу микро чөйрө шишиктин өрчүшүн, метастазды жана дарылоонун туруктуулугун жогорулатат, бул көп метастаздарга алып келген мутациялар үчүн өзгөчө мааниге ээ.
Бир теория, дени сак ткандардын физиологиялык абалын нормалдаштыруу бейтаптын божомолун жакшыртат. Нормалдаштыруунун негизги максаттарынын бири - бузулган кан тамыр структурасы менен күрөшүү. Бул кан тамырлардын кан тамырлардын перфузиясы төмөндөйт, натыйжада дары максаттуу кыртышка жетип, жергиликтүү гипоксияга алып келет. Гипоксия шишиктин өрчүшүн жана метастазды көбөйтүп гана тим болбостон, шишик инвазивдүүлүгүнүн белгиси болуп, радиотерапия сыяктуу кычкылтекке байланыштуу дарылоонун таасирин төмөндөтөт.
VEGF ингибиторлору тартипсиз ангиогенезди азайтуу жана кан тамырлардын микро чөйрөсүн калыбына келтирүү үчүн колдонулган. Чычкан глиобластома моделинде VEGF ингибитору bevacizumab гипоксияны азайтып, радиотерапиянын таасирин күчөтөт. Пайдасынын бул түрүн цитотоксичность менен дарылоодо кан тамырлар нормалдашса да байкалат, бирок ALK жана VEGF ингибиторлорунун айкалышы боюнча изилдөөлөр жүргүзүлө элек.
ALK NSCLC орто мээдеги радиотерапиянын ролун өзгөртөт
ALK калыбына келтирүү шишиктери менен ооругандардын жашы салыштырмалуу төмөн, бул интракраниалдык жаракатты дарылоодо эске алынуучу негизги маселелердин бири, анткени көптөгөн бейтаптар дагы деле иштеп жатышат, жаш балдары бар жана үй-бүлөсүнө кам көрүшү керек. Бул үчүн когнитивдик функцияларды, айрыкча маанилүү когнитивдик функцияларды коргоону талап кылат.
ALK ингибиторлорун табуу менен, бул пациенттердин өмүрүнүн узактыгы бир нече жылга эсептелген жана минималдуу узак мөөнөттүү терс таасирлери менен узак мөөнөттүү контролдоого артыкчылык берилиши керек. ALK кайрадан уюштурулган NSCLC менен ооруган бейтаптар, эгерде мээде метастаздар болсо дагы, узак мөөнөткө чейин жашашат, бул жөнөкөй паллиативдик жол менен дарылоонун максатын бейтаптардын жашоо сапатын жана когнитивдик функциясын сактоого өзгөртөт.
Узакка созулган жашоого байланыштуу, азыраак метастаздары бар пациенттерге стереотактикалык радиохирургияны карап чыгуу сунушталат, анткени WBRT эс тутумдун калыптанышын жана маалыматты кайра чакырып алууну жок кылат. Ошого карабастан, мээнин диффузиялык метастаздары дагы эле WBRTти талап кылат, бул бузулган кан-мээ тосмосун колдонуу жана бир эле учурда мээ-жүлүн суюктугунун концентрациясын жогорулатуу үчүн максаттуу дарыларды колдонуу мүмкүнчүлүгү болушу мүмкүн.
Кризотинибдин терапия жана радиотерапия менен айкалышкан терс таасирлери жөнүндө маалыматтар аз. Демек, кризотинибди интракраниалдык жабыркашы менен кабыл алган бейтаптар, радиотерапиядан кеминде 1 күн мурун дарыны токтотушу керек. Айрым пациенттерде кризотиниб мээдеги радиотерапиядан кийин дагы колдонулган жана радиотерапиядан кийин кризотиниб экстракраниялык жабыркоодо дагы деле натыйжалуу экендиги аныкталды, бул да радиотерапиядан мурун дарылардын CNSдин төмөн өткөрүмдүүлүгүнө шайкеш келет.
Изилдөөлөргө ылайык, ALK мээ метастаздары менен ооруган бейтаптар, ALK жапайы тибиндеги пациенттерге караганда, радиотерапиядан кийин өмүр сүрүү убактысы кыйла узарган. Бул кан-мээ тосмосунун өткөрүмдүүлүгүнүн жогорулашына жана радиотерапиядан бир нече жуманын ичинде P-гликопротеиндин төмөндөшүнө байланыштуу болушу мүмкүн. Комплекстүү терапиядан улам терс таасирлеринин көбөйүү тобокелдигине карабастан, ALK ингибиторлорунун терс таасирлери азыраак болуп, айкалыштырылган терапия изилдөөлөрүн жүргүзүү оңой жана радиотерапиядан кийинки өткөрүмдүүлүк дагы бир жолу максаттуу болушу мүмкүн.
Максаттуу терапиянын жана радиотерапиянын ырааттуулугу баса белгилениши керек. Ар кандай байланыштуу изилдөөлөр көрсөткөндөй, ALK ингибиторлору улантуудан көп пайда ала алат, бирок ар кандай ALK ингибиторлорун салыштыруу жок. Изилдөөлөр көрсөткөндөй, WBRTден кийин кризотинибти колдонуу интракраниалдык жабыркоолорго көзөмөлдү жакшырта алат. Жыйынтыктап айтканда, маалыматтар ALK ингибиторлорун радиотерапиядан кийин сунуштоого болот жана дарылардын эффективдүүлүгүн жогорулатышы мүмкүн.
Колдонмолор жана келечектеги багыттар
Прогресс же мээге метастаз болгон учурларда онкология, радиотерапия, нейрохирургия ж.б. камтыган мультидисциплинардык талкууларды кароо зарыл. Улуттук комплекстүү Рак дарылоо тармагы асимптоматикалык мээнин метастаздары бар бейтаптарга кризотинибди жалгыз колдонууну сунуштайт. Интракраниалдык жаралардын прогрессиясы үчүн симптомдор пайда болгондо SRS же WBRT, андан кийин ALK ингибиторлорун колдонуу керек. Эгерде жараны SRS менен дарылоого мүмкүн болсо, когнитивдик функцияга таасирин тийгизбеш үчүн мээнин бүтүндөй радиотерапиясынан баш тартууга көңүл буруу керек.
Колдонмо кризотинибди же церитинибди симптомсуз прогрессия менен ооруган адамдарда колдонсо болот деп сунуш кылат. Иштин отчетторунда прогрессиясыз жашоо узактыгы радиотерапиядан кийин кризотиниб менен радиотерапиянын ортосунда айырмаланат. Экинчи муундагы ALK ингибиторлорунун эффективдүүлүгү дарыгерлер интракраниалдык дарылоону күчөтүү менен клиникаларды ушул дарыларды колдонууга үндөшү керек.
ALK ингибиторлорун колдонууда интракраниалдык рецидивдин жогорку ыктымалдыгына байланыштуу, радиотерапиядан кийин метастаздардын жүрүшүн баалоо үчүн тез-тез MRI текшерүүлөрү талап кылынат. WBRT менен дарыланган метастаздар үчүн ар бир 3 айда MRI жүргүзүү сунушталат. Албетте, ALK кайра түзүүлөр андан пайда алып келет.
Эгерде метастаз андан ары күчөп кетсе, анда доктур колдонулган ALK ингибиторун өзгөртүп, белгилери пайда болсо, аларды кайрадан нурлантуу керек; тобокелдик-пайда катышы көз карашынан алганда, алар дагы деле болсо кайрадан мамиле жасоону туура көрүшөт. АЛКнын баш мээсинин жабыркашы үчүн, эгерде радиотерапия жана ALK ингибиторлору өрчүп кетсе, анда пеметрекседдин айкалышы эң жакшы вариант окшойт.
ALK максаттуу ингибиторлорунун модификацияланышы жалпы дарыларга туруктуулукту жеңип, CNSге өткөрүмдүүлүгүн жогорулатат жана максатка жеткенден кийин милдеттүү күчүн жана таасирин жакшыртат, буга байланыштуу көбүрөөк изилдөө. Жакынкы аралыкта бул дары-дармектердин ОЖСдеги концентрациясы жогору болуп, интракраниалдык дары-дармектерге туруктуулук пайда болгондо ырааттуу колдонсо болот.
ДНК тестирлөөнүн жеткиликтүү ыкмаларынын көбөйүшү менен бейтаптарга дарыга туруштук берүү механизмин баалоо үчүн биопсияларды кайталоо сунушталышы мүмкүн, бул натыйжалуураак тирозинкиназа ингибиторлорун клиникалык колдонууга жетекчилик кылат.
жыйынтыктоо
Бардык рак ооруларынын мээдеги метастаз көрсөткүчү жогорулоодо. Эффективдүүлүктү жогорулатуу программаларынын бири - ALK регенерациясы сыяктуу белгилүү бир рактын генетикалык аномалиялары жөнүндө макала түзүү. Бейтаптарда w
ALK менен өпкөнүн рагы кайрадан уюштурулганда, кризотиниб стандарттык химиотерапиядан жогору экендигин көрсөттү, бирок анын интракраниалдык жабыркашын көзөмөлдөө дагы деле болсо идеалдуу эмес. Бул көйгөй жана кризотинибдин таасири менен байланышкан мутациялардын пайда болушу, ар кандай жолдордо иш алып барган же кан-мээ тосмосунун өткөрүмдүүлүгүн жогорулаткан экинчи муундагы анти-АЛК агенттеринин пайда болушуна түрткү болду.
Экинчи муундагы анти-АЛК препараттарында, мисалы, церитинибде, Р гликопротеин аны жарым-жартылай соруп чыгарганына карабастан, интракраниалдык жабыркоолорго олуттуу көзөмөл жүргүзгөн. Интракраниалдык эффект дарынын эффективдүүлүгүнө байланыштуу жана кандагы мээ Барьердин өткөрүмдүүлүгү дагы башка себептерден улам болушу мүмкүн.
ALK-дарылоочу дары-дармектер салыштырмалуу жаңы болгондуктан, мээдеги метастаздарда бул препараттын жана радиотерапиянын айкалышы боюнча изилдөөлөр али аз, бирок бул комбинациялык терапиядагы маанилүү жана мүмкүн болуучу натыйжалуу программалардын бири. Жыйынтыктап айтканда, жаңы дарыланган дары-дармектерден пайдалангандан кийин, ALK реструктурациясы NSCLC менен ооругандар активдүү узак жашай алары такталды.
CNS метастатикалык жаралардын таанымына жана функцияларына токтолсок, жашоо сапатын жана функционалдык божомолдорду чечүү үчүн дарылоонун жаңы варианттарын андан ары изилдөө керек. Ошондой эле, дарыга туруштук берүү механизмдерин тезинен изилдөө керек. Албетте, биринчи кезекте, клиниктердин биринчи жана экинчи муундагы тирозинкиназа ингибиторлорун NSCLC пациенттерине колдонуунун оптималдуу убактысын, ошондой эле мээге оптималдуу убакытты тактоо үчүн мээ метастазы менен ооругандарды изилдөөнү күчөтүшү керек. радиотерапия.
