Чакан клеткалык эмес өпкө рагына багытталган дары-дармектерге туруктуулугу жөнүндө эмне кылуу керек, сиз бул жерде билгиңиз келет
Lung cancer is the cancer with the highest morbidity and mortality in China. About 1.6 million people die of this disease each year worldwide, and about 85% of these cases are non-small cell lung cancer (NSCLC). At present, many cancer-targeting drugs have been developed for advanced кичинекей клеткалык өпкө рагы in the world. These new therapeutic drugs have increased the median survival time of patients to 35 months, which not only significantly prolonged their life span, but also achieved Personalized treatment. However, most patients will develop secondary drug resistance 8 to 14 months after receiving EGFR-TKI (standard first-line treatment for patients with sensitive mutations in the EGFR gene). How to solve the problem of drug resistance has become a hot research topic. Will continue to answer for everyone.
1. Эмне үчүн өпкөнүн кичинекей клеткалуу рагына каршы багытталган терапия туруктуу?
Дары-дармектердин максаттуу туруктуулугу көбүнчө биринчилик жана экинчилик каршылыкка бөлүнөт.
1. Негизги дарыга туруктуулук: оорулуунун өзүнүн EGFR максаттуу мутациясын билдирет, бирок KRAS ген мутацияларынын табигый болушуна байланыштуу, гефитиниб жана эрлотиниб гидрохлоридинин таблеткалары жана башка багытталган дарылар эффективдүү эмес , 3 ай колдонуудан кийин дарыга туруктуулук пайда болот.
2. Дарыга экинчилик туруктуулугу: In the course of targeted drug treatment, because the target signal pathway continues to be inhibited by drugs, the шишик produces other gene mutations in order to escape the drug, inhibiting the therapeutic effect of the targeted drug on the EGFR target, thereby Lead to drug resistance. The effective time of medication is usually more than 3 months.
2. Чакан клеткалык эмес өпкө рагы үчүн максаттуу терапиянын дарыга туруктуулук механизми
There are currently three specific mechanisms for non-small cell өпкө рагы drug resistance. First, drug resistance is generated through genetic mutation. About 40% of the genes in patients with positive genetic tests will generate new genes from the original genes, which will cause insensitivity to the original drugs, resulting in drug resistance. Secondly, the cunning cancer cells will usually “repair the dark path of the plank road” and take a detour. This situation accounts for about 20% of patients with drug resistance. In addition to the above two drug resistance pathways, the drug resistance mechanism of the remaining 30% of patients is not yet clear.
3. Өпкөнүн кичинекей клеткалуу эмес рагы менен ооруган бейтаптардын дарыга туруктуулугу барбы?
1. Адатта, дары туруктуу болгондо, максаттуу дары шишиктин өсүшүн көзөмөлдөй албайт, бул шишиктин чоңоюшуна же алыстан метастазга алып келет. Бул учурда пациентте белгилүү бир симптомдор пайда болот, мисалы, мурун жөтөлбөгөн, бирок жакында эле жөтөл баштаган же мээдеги метастаздан кийин оорулуунун башы айланып, башы ооруйт, себепсиз кусат, сөөк метастаздары бар бейтаптар ооруйт, нервдери кысуу жана башка симптомдору. Бул учурда бейтап сергек болушу керек.
2. Дары-дармекке туруктуулугу пайда болгон бейтаптар үчүн эң жакшы жол – ооруканага үзгүлтүксүз текшерүү үчүн баруу. Максаттуу дары шишик маркерлер жана сүрөт экспертиза менен туруштук же жокпу, аныктоо.
4. Оорулуу дарыга туруктуулук пайда болгондон кийин, дарыгер, адатта, экинчи биопсия сунуш кылат, бул эмнени билдирет
Жалпысынан алганда, EGFR-TRI дары-дармектерди алып, оору прогрессия бар өпкө рагы менен ооруган бардык бейтаптар экинчи биопсиядан өтүшү керек.
1. Бул жаңы негизги рак же рактын кайталанышын аныктоо үчүн патологиялык диагнозду кайра тазалаңыз.
2. Экинчи генетикалык тестти кайра гендин мутациясынан улам келип чыккан дары-дармектерге туруштук бере албастыгын аныктоо жана жаңы максаттуу дарылоо планы бар же жок экендигин аныктоо.
Экинчи биопсия дароо оорунун өнүгүшүн аныктай алат, дары-дармектерге туруштук берүү механизмдерин ачып берет жана тиешелүү кийинки дарылоо пландарын түзө алат. Экинчи биопсия негизинен ткандардын биопсиясы жана суюк биопсиясы болуп бөлүнөт. Ткандын биопсиясы негизинен торакотомия биопсиясы, бронхоскопиялык биопсиясы жана өпкөнүн перкутан биопсиясы болуп бөлүнөт. Шишик кыртышын ала албаган бейтаптар үчүн кандын NGS генинин секвенирлөө технологиясына негизделген суюк биопсиясы андан ары дарылоо мүмкүнчүлүктөрүн алуу үчүн тандалышы мүмкүн.
5. Эгерде өпкөнүн майда эмес клеткалуу рагынын биринчи муундагы TKI максаттуу терапиясынан кийин дарыга туруктуулук пайда болсо, эмне кылышым керек?
EGFR-TKI биринчи мууну гефитиниб, эрлотиниб жана икотинибди камтыйт.
NCCN көрсөтмөлөрүнө ылайык, T790M мутациясын тестирлөө EGFR-TKI каршылыгынын биринчи муунунан кийин сунушталат. Ар кандай стратегиялар бейтаптын симптомдору бар-жогуна, мээдеги метастаздын бар-жогуна, жергиликтүү прогрессияга же көп прогрессияга жараша кабыл алынат.
1. Оң T790M менен ооругандар үчүн: the биринчи сунуш Осимертиниб менен дарылоо, жай прогресси менен ооруган бейтаптар үчүн TKI дарылоону улантуу жана жергиликтүү прогресси менен ооруган бейтаптарды жергиликтүү дарылоо, анын ичинде мээнин метастаздары үчүн радиотерапия, жалгыз жаралар үчүн жергиликтүү радиотерапия. Кеңири прогресси бар бейтаптар үчүн химиотерапияны алуу.
2. T790M-терс бейтаптар үчүн: chemotherapy may be given, or иммунотерапия may be selected based on the PD-L1 expression of the patient.
3. Дарыга туруктуулуктан кийин симптомдору жок болгон бейтаптар үчүн: жергиликтүү дарылоо TKI дарылоонун мууну үчүн кабыл алынышы же улантылышы мүмкүн. мээнин метастаздары менен ооруган бейтаптар үчүн жергиликтүү дарылоо каралышы мүмкүн жана EGFR-TKI биринчи муунун колдонууну улантат.
6. Осимертинибди кабыл алгандан кийин канча убакыттан кийин дарыга туруктуулук пайда болот?
Осимертиниб үчүнчү муундагы EGFR-TKI максаттуу дары болуп саналат, болжол менен 11 ай орточо дары туруктуулук мезгили менен. Бирок, клиникалык колдонмолордо, көптөгөн пациенттер осимертинибди кабыл алгандан кийин эки же үч жылдан кийин резистенттик мутацияларды иштеп чыгышат, андыктан окситинибге каршылык көрсөтүү убактысынын өзгөчө кырдаалы адамдан адамга өзгөрөт.
7. Осимертинибтин дарыга туруктуулук механизми кандай?
Осимертинибдин дарыга туруштук берүү механизми абдан татаал, анын ичинде C797S мутация, MET күчөтүү / RET кайра түзүү / ROS-1 кайра түзүү, HER-2 күчөтүү, BRAF мутация, RAS мутация, FGFR1 мутация, кичинекей клеткалуу өпкө рагына айландыруу, Генетикалык жок. мутациялар ж.б. жана ар кандай дары-дармектерге туруктуулук механизмдери үчүн кийинки дары схемалары ар түрдүү.
1. EGFR ген мутациялары кайрадан: EGFR796 жана 797 мутациялар 24.7%, EGFR 792 мутациялар 10.8%, EGFR 718 жана 719 мутациялар 9.7% EGFR генин, ре-резистенттүү мутациялар, бардык оорулуулардын 45% ын, өлкөнүн жарымына жакынын түзөт.
2. Башка ген мутациялары: анын ичинде PIK3CA, BRAF, MET, RET, KRAS, ж.б. ар кандай жалпы жана сейрек кездешүүчү өпкө рагынын айдоочу гендери тартылып, көбүрөөк чачыранды.
3. Чакан клеткалуу өпкө рагына айланган.
8. Окситиниб дары каршылык үчүн максаттуу терапия кийин эмне кылуу керек?
Ар кандай каршылык гендер үчүн баштапкы чечим төмөнкүдөй:
1. Үч мутация болгон учурда (C797S / T790M / 19-дел), бугатинибди тандоонун эффектиси osimertinib / гефитинибге караганда жакшыраак жана эффектке C797S жана T790M мейкиндиктеги жайгашуусу таасир этпейт. (1) Бугатиниб анти-EGFR классы (цетуксимаб/панитумумаб) менен айкалышкан үч эселенген мутациялардын терапиялык таасирин күчөтүшү мүмкүн, ал эми эки препараттын айкалышы синергетикалык эффект ойной алат; (2) Бугатиниб Selumetinib (Simetinib) менен айкалышкан C797S мутациясынан улам осимертинибдин каршылыгын жеңе алат.
2. EGFR C797S транс-организациясы үчүн биринчи муундагы максаттуу дарыларды, мисалы, гефитиниб/эрлотиниб менен айкалышкан осимертиниб сыяктуу үчүнчү муундагы максаттуу дарылар менен айкалыштырууну карап көрүңүз. cis тегиздөө үчүн, сиз болот
Bugatinib + VEGF максаттуу дары тандоо.
3. Эгерде C79CS мутациясы гана бар болсо, анда сиз биринчи муундагы EGFR ингибиторун колдоно аласыз, мисалы, гефитиниб, эрлотиниб, икотиниб.
4. MET күчөтүү MET ингибиторлору (camatinib, crizotinib, Savolitinib, ж.б.) менен бирге osimertinib сунуш кылат. BRAF мутациялары osimertinib BRAF ингибиторлору (dalafinib + trametinib) менен айкалышкан деп эсептешет. RET мутация Osimertinib Каботиниб менен айкалыштыруу сунуш кылган, жана, албетте, жакшы Osimertinib BLU-667 менен айкалыштырылган.
Оксетинибге каршылыктан кийин кайра генетикалык тесттен өтүп, дарылоого жакшы жардам берүү үчүн мутацияга ылайык максаттуу дары-дармекти тандап алуу сунушталат. Бул максаттуу дары-дармектерди айкалыштыруу терапиясы үчүн кесипкөй дарыгерге кайрылуу жакшы.
9. Чакан клеткалык эмес өпкө рагына каршы багытталган дарылардын терс таасирлери
Молекулярдык максаттуу дарылардын максаты айкын, бирок бул эч кандай клиникалык терс реакциялар пайда болбойт дегенди билдирбейт. Диарея, протеинурия, жогорку кан басымы, безетки сымал исиркектер жана жүрөк оорулары сыяктуу максаттуу дарылардын терс реакциялары белгилүү. Максаттуу дары-дармектер салттуу цитотоксикалык дарыларга караганда төмөн болсо да, аларды дагы эле баалабай коюуга болбойт. Кээ бир сейрек кездешүүчү терс реакцияларды диагноз коюу кыйын, анткени клиникалык диагноз көп учурда оор кесепеттерге алып келет.
Мисалы, эрлотиниб менен дарылоо боор трансаминазасынын симптомсуз көтөрүлүшүнө алып келиши мүмкүн жана ичеги-карындан кан кетүү сейрек кездешет, ал эми гефитиниб кичинекей молекулалуу анти-EGFR максаттуу терапия болуп саналат, бирок анын метаболизми негизинен боордун болжол менен 4% прототиптер түрүндө бөйрөктөр тарабынан тазаланат. жана метаболиттери жана клиникалык жактан курч бөйрөк жетишсиздигине дуушар болушат, ал дарыларды алып салгандан кийин жакшырат. Максаттуу дары-дармек терапиясында мүмкүн болушунча катуу жана ал тургай өлүмгө алып келе турган терс реакциялардан качуу керек. Терс реакциялар пациенттин дарылоого болгон ишенимине таасир этет. Олуттуу терс реакциялар дарылоо процессин үзгүлтүккө учуратышы мүмкүн.
