იმუნოთერაპია და კიბოს მკურნალობა
ბოლო წლებში ონკოლოგიის სფეროში იმუნოთერაპიის პოპულარობა აგრძელებს ზრდას. Lancet Oncol-მა 012 მაისს გამოაქვეყნა Keynote-1 კვლევის წინასწარი შედეგები, რომელიც აფასებს PD-L3 ინჰიბიტორის პემბროლიზუმაბის ეფექტურობას კუჭის შორსწასული კიბოს მქონე პაციენტებში, რამაც დიდი ყურადღება მიიპყრო. ინგლისის სამეფო მარსდენის საავადმყოფოს პროფესორმა ელიზაბეტ ჩ სმიტმა ინტერპრეტაცია მოახდინა კვლევაში, რამაც შეიძლება მოგვიტანოს გარკვეული აზრები და შთაგონება.
კუჭის მოწინავე კიბოს პროგნოზი ცუდია და მეტასტაზური პაციენტების 10-15% -ზე ნაკლებს შეუძლია გადარჩეს 2 წელზე მეტი ხნის განმავლობაში. ტრასტუზუმაბი და რამოლუზუმაბი HER2 პოზიტიური კუჭის კიბოთი დაავადებულთა მეორე რიგის სამკურნალოდ შეიძლება ოდნავ გააუმჯობესონ საერთო გადარჩენა. იმის გამო, რომ კუჭის კიბოს სფეროში თერაპიული მედიკამენტების წარუმატებლობის მრავალი მაგალითი არსებობს, როგორც ჩანს, ამ წამლებმა მცირე წარმატება მოიპოვეს. კუჭის კიბოს მოწინავე მკურნალობის ამ რთულ სტატუსში, Keynote-012 კვლევამ, რომელიც ჩაატარა პროფესორმა Kei Muro- მ და მისმა კოლეგებმა, თავდაპირველად აჩვენა დადებითი შედეგები, რაც მიუთითებს იმაზე, რომ PD-L1 ინჰიბიტორებს აქვთ პოტენციური თერაპიული ღირებულება კუჭის მოწინავე კიბოში.
საკვირველია Keynote-012 კვლევის შედეგები
Keynote-012 კვლევაში, PD-L1 დადებითმა პაციენტებმა კუჭის მოწინავე კიბოთი მიიღეს ანტი- PD-1 ანტისხეულები პემბროლიზუმაბი დაავადების პროგრესირებამდე ან აუტანელი გვერდითი მოვლენებით. კვლევამ აჩვენა 162 პაციენტი კუჭის მოწინავე კიბოთი, რომელთაგან 65 (40%) დადებითი იყო PD-L1 ექსპრესიისთვის და ბოლოს 39 (24%) პაციენტი ჩაირიცხა ამ საერთაშორისო მულცენტრულ ფაზაში 1B კვლევაში. ამაღელვებელია, 17 პაციენტიდან 32-მა (53%) განიცადა სიმსივნის რეგრესია; შეფასებული ეფექტურობის მქონე 8 პაციენტიდან 36 (22%) დაადასტურა ნაწილობრივი რემისია. რემისიის ეს მაჩვენებელი შეესაბამება სხვა სიმსივნურ დაავადებებზე იმუნოთერაპიის კვლევების შედეგებს, საშუალო რეაგირების დროა 40 კვირა, ხოლო 4 პაციენტიდან 36 (11%) დაავადების რემისიით არ აჩვენა დაავადების პროგრესირება საანგარიშო დროისთვის. როგორც მოსალოდნელი იყო, 9 პაციენტს (23%) განუცდია იმუნიტეტთან დაკავშირებული გვერდითი მოვლენები. არცერთ პაციენტს არ შეუწყვეტია მკურნალობა იმუნურ გვერდითი მოვლენების გამო. მეორე რიგის ქიმიოთერაპიის კვლევაში პაციენტების 11% -დან 30% -თან შედარებით, შედეგები ძალიან გასაკვირი იყო. იმის გათვალისწინებით, რომ კუჭის კიბოს ბოლოდროინდელი საერთაშორისო კლინიკური გამოკვლევების გადარჩენის შედეგებზე გავლენას ახდენს რეგიონალური განსხვავებები, Kei Muro- მ და მისმა კოლეგებმა დაადასტურეს, რომ Keynote-012 კვლევაში აზიელი და არააზიელი პაციენტების გადარჩენა მსგავსია.
PD-L1 გამოხატულებას შეუძლია თუ არა იმუნოთერაპიის ეფექტურობის პროგნოზირება?
Keynote-012 ტესტის სკრინინგი იყენებს იმუნოჰისტოქიმიას PD-L1- ის ექსპრესიის დასადგენად. პაციენტებს, რომლებსაც აქვთ სიმსივნური უჯრედები, იმუნური უჯრედები ან ამ ორი უჯრედული მასა, უნდა გამოხატონ PD-L1- ის მინიმუმ 1%, რომ ტესტირების უფლება მიიღონ. შემდეგ ავტორმა შეაფასა PD-L1 სტატუსი სხვადასხვა ანალიზის გამოყენებით. მეორე ანალიზის შედეგები მიუთითებს, რომ PD-L1 გამოხატვა იმუნურ უჯრედებში და არა სიმსივნურ უჯრედებში ასოცირდება პემბროლიზუმაბის ეფექტურობასთან კუჭის კიბოში. მეორეც, 8 ბიოფსიის ნიმუშიდან 35-ს, რომლის შეფასებაც შეიძლებოდა, ჰქონდა უარყოფითი PD-L1 შედეგი. ეს შედეგები აჩვენებს PD-L1– ის ანალიზის სირთულეს ზოგადად, განსაკუთრებით კი კუჭის კიბოს ბიომარკერების შეფასებას. ეს გადახრა შეიძლება განპირობებული იყოს მკურნალობის შემდეგ PD-L1 გამოხატვის დინამიური ცვლილებებით, შეფასების მეთოდების სხვაობებით და კუჭის კიბოს ჰეტეროგენურობით. ამიტომ გაუგებარია წარსულში ჩატარებულ კლინიკურ კვლევებში ბიომარკერის სკრინინგის გარეშე, ზოგიერთ პაციენტს აშკარად PD-L1 უარყოფითი პაციენტებით, რომლებმაც მიიღეს ანტი- PD1 მედიკამენტური მკურნალობა დაავადების რემისიის გამო, იყო თუ არა ბიომარკერის გამოხატვის ჰეტეროგენურობასთან, ან არსებობს თუ არა რეალური კორელაცია. ბიომარკერებსა და ეფექტურობას შორის. საჭიროა შემდგომი კვლევა
საუკეთესო მეთოდი PD-L1 გამოხატვის შესაფასებლად და არის თუ არა ის ნამდვილი და ეფექტური პროგნოზირების ბიომარკერი კუჭის კიბოს იმუნოთერაპიაში. ავტორები ასევე იუწყებიან ინტერფერონის გამა გენის გამოხატვის წინასწარი შედეგების შესახებ, როგორც ბიომარკერი პირველადი ქსოვილის დაზიანების დამოუკიდებელი პროგნოზირებისთვის. ამ შედეგის გადამოწმების შემთხვევაში, ეს ხელს შეუწყობს მომავალში იმუნოჰისტოქიმიასთან დაკავშირებული ზოგიერთი პრობლემის თავიდან აცილებას.
საკითხები, რომლებსაც შემდგომი ფიქრი სჭირდება
რა თქმა უნდა, Keynote-012- ის მსგავსი მცირე ნიმუშის ტესტს აუცილებლად აქვს გარკვეული პრობლემები. პირველი, გაუგებარია, არსებობს ურთიერთქმედება წარსულში მიღებულ ქიმიოთერაპიასა და პემბროლიზუმაბის ეფექტურობას შორის. მიუხედავად იმისა, რომ ზოგიერთმა რესპონდენტმა პაციენტმა მხოლოდ პირველი რიგის ან ნაკლები ქიმიოთერაპია მიიღო პემბროლიზუმაბამდე, უმეტესად (63%) რესპონდენტ პაციენტებს ჩაუტარდათ მეორე რიგის ან მეტი სიმსივნის საწინააღმდეგო თერაპია. უფრო მეტიც, Keynote-012 არის საწყისი კლინიკური გამოკვლევების მცირე ნიმუში და მისი შეყვანა არ შეიძლება უმეტეს პაციენტებში, რომელთაც აქვთ კუჭის მოწინავე კიბო, ხანმოკლე გადარჩენის შედეგად, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს იმუნოთერაპიასთან დაკავშირებული შედარებით ნელი რეაგირების სიჩქარე და ზოგჯერ სიყალბე.
პროგრესის შედეგები ძნელად დამაჯერებელია. რამდენიმე მიმდინარე კლინიკური გამოკვლევა ცდილობს განსაზღვროს იმუნოთერაპიის ოპტიმალური დროის ფანჯარა კუჭის კიბოთი დაავადებული პაციენტებისთვის. მეორე, თუმცა თეორიულად, კუჭის კიბოთი დაავადებული პაციენტები არასტაბილური მიკროსომებით უფრო შესაფერისი უნდა იყვნენ იმუნოთერაპიისთვის და
Keynote-012 კვლევაში, პემბროლიზუმაბით მკურნალობაზე მიკროტელიტის არასტაბილურობის მქონე პაციენტების მხოლოდ ნახევარი გამოეხმაურა. კუჭის კიბოს ეს ქვეტიპი კუჭის კიბოთი დაავადებულთა 22% -ს შეადგენს და შემდგომი შესწავლის ღირსია. დაბოლოს, ფრთხილად უნდა იქნას განხილული ის პარამეტრები, რომლებიც აფასებს ამ კუჭის კიბოს იმუნოთერაპიის კლინიკური კვლევის დადებით შედეგებს. პაციენტების წილი, რომლებმაც განიცადეს დაავადების რემისია Keynote-012- ის კვლევაში, უფრო მცირე იყო, ვიდრე RAINBOW- ის კვლევაში, პაკლიტაქსელით და კომბინირებული რამოლიზუმაბით. სინამდვილეში, Keynote-012 ტესტი უარყოფითია წმინდა სტატისტიკური განსაზღვრებიდან. პაციენტებმა, რომლებმაც რეაგირება მოახდინეს მკურნალობაზე, არ აღნიშნეს მნიშვნელოვანი პროგრესირებადი გადარჩენისა და საერთო გადარჩენის მხრივ. მომავალში, მიმდინარე კლინიკურ კვლევებში ასევე უნდა ყურადღება მიაქციონ ამ საკითხებს.
ანტი-CTLA-4 და ანტი-PD-1 მკურნალობასთან დაკავშირებული კლინიკური კვლევები ძალიან წარმატებული იყო მელანომის დროს. შედარებისთვის, Keynote-012 საცდელი შედეგები ოდნავ ოპტიმისტურია. თუმცა, კუჭის კიბოს წლიური სიკვდილიანობის მაჩვენებელი მთელ მსოფლიოში სამჯერ აღემატება ავთვისებიანი მელანომის, ამიტომ ამ კვლევის შედეგები ჯერ კიდევ ძალიან მნიშვნელოვანია. კუჭის კიბოს მქონე პაციენტთა უმრავლესობისთვის, რომლებსაც არ აქვთ ეფექტური მკურნალობა, ამჟამინდელი დასკვნები არის ამაღელვებელი პირველი ნაბიჯი დაავადების გრძელვადიანი რემისიის მისაღწევად. ბოლო წლებში იმუნოთერაპიის პოპულარობა ონკოლოგიის სფეროში აგრძელებს ზრდას. ლანცეტ ონკოლმა გამოაქვეყნა Keynote-012 კვლევის წინასწარი შედეგები, რომელიც აფასებს PD-L1 ინჰიბიტორის პემბროლიზუმაბის ეფექტურობას 3 მაისს, კუჭის კიბოს მქონე პაციენტებში, რომელმაც დიდი ყურადღება მიიპყრო. რომელსაც შეუძლია მოგვიტანოს გარკვეული აზრები და შთაგონება.
კუჭის მოწინავე კიბოს პროგნოზი ცუდია და მეტასტაზური პაციენტების 10-15% -ზე ნაკლებს შეუძლია გადარჩეს 2 წელზე მეტი ხნის განმავლობაში. ტრასტუზუმაბი და რამოლუზუმაბი HER2 პოზიტიური კუჭის კიბოთი დაავადებულთა მეორე რიგის სამკურნალოდ შეიძლება ოდნავ გააუმჯობესონ საერთო გადარჩენა. იმის გამო, რომ კუჭის კიბოს სფეროში თერაპიული მედიკამენტების წარუმატებლობის მრავალი მაგალითი არსებობს, როგორც ჩანს, ამ წამლებმა მცირე წარმატება მოიპოვეს. კუჭის კიბოს მოწინავე მკურნალობის ამ რთულ სტატუსში, Keynote-012 კვლევამ, რომელიც ჩაატარა პროფესორმა Kei Muro- მ და მისმა კოლეგებმა, თავდაპირველად აჩვენა დადებითი შედეგები, რაც მიუთითებს იმაზე, რომ PD-L1 ინჰიბიტორებს აქვთ პოტენციური თერაპიული ღირებულება კუჭის მოწინავე კიბოში.
საკვირველია Keynote-012 კვლევის შედეგები
Keynote-012 კვლევაში, PD-L1 დადებითმა პაციენტებმა კუჭის მოწინავე კიბოთი მიიღეს ანტი- PD-1 ანტისხეულები პემბროლიზუმაბი დაავადების პროგრესირებამდე ან აუტანელი გვერდითი მოვლენებით. კვლევამ აჩვენა 162 პაციენტი კუჭის მოწინავე კიბოთი, რომელთაგან 65 (40%) დადებითი იყო PD-L1 ექსპრესიისთვის და ბოლოს 39 (24%) პაციენტი ჩაირიცხა ამ საერთაშორისო მულცენტრულ ფაზაში 1B კვლევაში. ამაღელვებელია, 17 პაციენტიდან 32-მა (53%) განიცადა სიმსივნის რეგრესია; შეფასებული ეფექტურობის მქონე 8 პაციენტიდან 36 (22%) დაადასტურა ნაწილობრივი რემისია. რემისიის ეს მაჩვენებელი შეესაბამება სხვა სიმსივნურ დაავადებებზე იმუნოთერაპიის კვლევების შედეგებს, საშუალო რეაგირების დროა 40 კვირა, ხოლო 4 პაციენტიდან 36 (11%) დაავადების რემისიით არ აჩვენა დაავადების პროგრესირება საანგარიშო დროისთვის. როგორც მოსალოდნელი იყო, 9 პაციენტს (23%) განუცდია იმუნიტეტთან დაკავშირებული გვერდითი მოვლენები. არცერთ პაციენტს არ შეუწყვეტია მკურნალობა იმუნურ გვერდითი მოვლენების გამო. მეორე რიგის ქიმიოთერაპიის კვლევაში პაციენტების 11% -დან 30% -თან შედარებით, შედეგები ძალიან გასაკვირი იყო. იმის გათვალისწინებით, რომ კუჭის კიბოს ბოლოდროინდელი საერთაშორისო კლინიკური გამოკვლევების გადარჩენის შედეგებზე გავლენას ახდენს რეგიონალური განსხვავებები, Kei Muro- მ და მისმა კოლეგებმა დაადასტურეს, რომ Keynote-012 კვლევაში აზიელი და არააზიელი პაციენტების გადარჩენა მსგავსია.
PD-L1 გამოხატულებას შეუძლია თუ არა იმუნოთერაპიის ეფექტურობის პროგნოზირება?
Keynote-012 ტესტის სკრინინგი იყენებს იმუნოჰისტოქიმიას PD-L1- ის ექსპრესიის დასადგენად. პაციენტებს, რომლებსაც აქვთ სიმსივნური უჯრედები, იმუნური უჯრედები ან ამ ორი უჯრედული მასა, უნდა გამოხატონ PD-L1- ის მინიმუმ 1%, რომ ტესტირების უფლება მიიღონ. შემდეგ ავტორმა შეაფასა PD-L1 სტატუსი სხვადასხვა ანალიზის გამოყენებით. მეორე ანალიზის შედეგები მიუთითებს, რომ PD-L1 გამოხატვა იმუნურ უჯრედებში და არა სიმსივნურ უჯრედებში ასოცირდება პემბროლიზუმაბის ეფექტურობასთან კუჭის კიბოში. მეორეც, 8 ბიოფსიის ნიმუშიდან 35-ს, რომლის შეფასებაც შეიძლებოდა, ჰქონდა უარყოფითი PD-L1 შედეგი. ეს შედეგები აჩვენებს PD-L1– ის ანალიზის სირთულეს ზოგადად, განსაკუთრებით კი კუჭის კიბოს ბიომარკერების შეფასებას. ეს გადახრა შეიძლება განპირობებული იყოს მკურნალობის შემდეგ PD-L1 გამოხატვის დინამიური ცვლილებებით, შეფასების მეთოდების სხვაობებით და კუჭის კიბოს ჰეტეროგენურობით. ამიტომ გაუგებარია წარსულში ჩატარებულ კლინიკურ კვლევებში ბიომარკერის სკრინინგის გარეშე, ზოგიერთ პაციენტს აშკარად PD-L1 უარყოფითი პაციენტებით, რომლებმაც მიიღეს ანტი- PD1 მედიკამენტური მკურნალობა დაავადების რემისიის გამო, იყო თუ არა ბიომარკერის გამოხატვის ჰეტეროგენურობასთან, ან არსებობს თუ არა რეალური კორელაცია. ბიომარკერებსა და ეფექტურობას შორის. საჭიროა შემდგომი კვლევა
საუკეთესო მეთოდი PD-L1 გამოხატვის შესაფასებლად და არის თუ არა ის ნამდვილი და ეფექტური პროგნოზირების ბიომარკერი კუჭის კიბოს იმუნოთერაპიაში. ავტორები ასევე იუწყებიან ინტერფერონის გამა გენის გამოხატვის წინასწარი შედეგების შესახებ, როგორც ბიომარკერი პირველადი ქსოვილის დაზიანების დამოუკიდებელი პროგნოზირებისთვის. ამ შედეგის გადამოწმების შემთხვევაში, ეს ხელს შეუწყობს მომავალში იმუნოჰისტოქიმიასთან დაკავშირებული ზოგიერთი პრობლემის თავიდან აცილებას.
საკითხები, რომლებსაც შემდგომი ფიქრი სჭირდება
რა თქმა უნდა, Keynote-012- ის მსგავსი მცირე ნიმუშის ტესტს აუცილებლად აქვს გარკვეული პრობლემები. პირველი, გაუგებარია, არსებობს ურთიერთქმედება წარსულში მიღებულ ქიმიოთერაპიასა და პემბროლიზუმაბის ეფექტურობას შორის. მიუხედავად იმისა, რომ ზოგიერთმა რესპონდენტმა პაციენტმა მხოლოდ პირველი რიგის ან ნაკლები ქიმიოთერაპია მიიღო პემბროლიზუმაბამდე, უმეტესად (63%) რესპონდენტ პაციენტებს ჩაუტარდათ მეორე რიგის ან მეტი სიმსივნის საწინააღმდეგო თერაპია. უფრო მეტიც, Keynote-012 არის საწყისი კლინიკური გამოკვლევების მცირე ნიმუში და მისი შეყვანა არ შეიძლება უმეტეს პაციენტებში, რომელთაც აქვთ კუჭის მოწინავე კიბო, ხანმოკლე გადარჩენის შედეგად, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს იმუნოთერაპიასთან დაკავშირებული შედარებით ნელი რეაგირების სიჩქარე და ზოგჯერ სიყალბე.
პროგრესის შედეგები ძნელად დამაჯერებელია. რამდენიმე მიმდინარე კლინიკური გამოკვლევა ცდილობს განსაზღვროს იმუნოთერაპიის ოპტიმალური დროის ფანჯარა კუჭის კიბოთი დაავადებული პაციენტებისთვის. მეორე, თუმცა თეორიულად, კუჭის კიბოთი დაავადებული პაციენტები არასტაბილური მიკროსომებით უფრო შესაფერისი უნდა იყვნენ იმუნოთერაპიისთვის და
Keynote-012 კვლევაში, პემბროლიზუმაბით მკურნალობაზე მიკროტელიტის არასტაბილურობის მქონე პაციენტების მხოლოდ ნახევარი გამოეხმაურა. კუჭის კიბოს ეს ქვეტიპი კუჭის კიბოთი დაავადებულთა 22% -ს შეადგენს და შემდგომი შესწავლის ღირსია. დაბოლოს, ფრთხილად უნდა იქნას განხილული ის პარამეტრები, რომლებიც აფასებს ამ კუჭის კიბოს იმუნოთერაპიის კლინიკური კვლევის დადებით შედეგებს. პაციენტების წილი, რომლებმაც განიცადეს დაავადების რემისია Keynote-012- ის კვლევაში, უფრო მცირე იყო, ვიდრე RAINBOW- ის კვლევაში, პაკლიტაქსელით და კომბინირებული რამოლიზუმაბით. სინამდვილეში, Keynote-012 ტესტი უარყოფითია წმინდა სტატისტიკური განსაზღვრებიდან. პაციენტებმა, რომლებმაც რეაგირება მოახდინეს მკურნალობაზე, არ აღნიშნეს მნიშვნელოვანი პროგრესირებადი გადარჩენისა და საერთო გადარჩენის მხრივ. მომავალში, მიმდინარე კლინიკურ კვლევებში ასევე უნდა ყურადღება მიაქციონ ამ საკითხებს.
კლინიკურმა გამოკვლევებმა, რომლებიც დაკავშირებულია ანტი-CTLA-4 და ანტი-PD-1 მკურნალობას, ძალიან წარმატებული აღმოჩნდა მელანომის დროს. შედარებისთვის, Keynote-012 ტესტის შედეგები, როგორც ჩანს, ოდნავ ოპტიმისტურია. ამასთან, კუჭის კიბოს ყოველწლიური სიკვდილიანობა მსოფლიოში სამჯერ აღემატება ავთვისებიან მელანომას, ამიტომ ამ კვლევის შედეგები კვლავ ძალზე მნიშვნელოვანია. კუჭის კიბოთი დაავადებულთა უმეტესობისთვის, რომელთაც არ აქვთ ეფექტური მკურნალობა, ამჟამინდელი დასკვნები წარმოადგენს დაავადების გრძელვადიანი რემისიის მიღწევის პირველ ნაბიჯს.
