ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო და თავის ტვინის მეტასტაზები
ადრე, ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს (NSCLC) ტვინის მეტასტაზებს ცუდი პროგნოზი ჰქონდა, საშუალო გადარჩენის დროით 7 თვე. მაგრამ სიმსივნის სპეციფიკურმა მუტაციებმა გამოიწვია ტვინის ამ მეტასტაზების მიზანმიმართული თერაპიის ტალღა და შეუძლია გააუმჯობესოს გადარჩენის საერთო დრო. ALK გადაწყობა შეიძლება შეინიშნოს NSCLC-ის დაახლოებით 2%-7%-ში, ამიტომ იგი გახდა თერაპიული სამიზნე მოწინავე NSCLC. პროფესორებმა ჟანგ იზაბელამ და ლუ ბომ შეერთებული შტატებიდან ახლახან გამოაქვეყნეს შესაბამისი მიმოხილვა The Lancetonology-ში, რომელიც ახლა წარმოდგენილია შემდეგნაირად:
კრიზოტინიბი არის პირველი დამტკიცებული ანტი-ALK ტიროზინკინაზას ინჰიბიტორი შესანიშნავი ყოვლისმომცველი ეფექტების გამოვლენის შემდეგ, მაგრამ ეს ეფექტი არ არის გადატანილი ინტრაკრანიალური დაზიანებების კონტროლში. ცენტრალური ნერვული სისტემა (ცნს) არის დაავადების პროგრესირებაში ჩართვის საერთო ადგილი. კრიზოტინიბით მკურნალობის დროს პაციენტების 60%-მდე აღენიშნება მეტასტაზები ამ ადგილას: ეს გამოწვეულია პრეპარატის ცუდი ინტრაკრანიალური შეღწევით და სიმსივნის მექანიზმის თანდაყოლილი წინააღმდეგობით.
მეორე თაობის ALK ინჰიბიტორებს უკეთესად აკონტროლებენ ქალასშიდა დაზიანებები, მაგრამ ისინი არათანმიმდევრულია, რაც მოითხოვს მკურნალობის სხვა ვარიანტების შესწავლას. ეს სტატია წარმოადგენს ALK-ის როლის მიმოხილვას ცნს-ის მეტასტაზებში, ALK-ის მიზნობრივ თერაპიაზე ინტრაკრანიალური დაზიანებებისა და მიმდინარე მკურნალობის მიმართ რეზისტენტობის შესახებ.
ჰემატოენცეფალური ბარიერის როლი
ჰემატოენცეფალური ბარიერი იცავს ტვინს ტოქსიკური ნივთიერებების შეღწევისგან, მაგრამ ასევე ართულებს სისტემური მედიკამენტების თავის ტვინის პარენქიმამდე მიღწევას. ბლოკირების თვალსაზრისით, ჰემატოენცეფალურ ბარიერს აქვს რამდენიმე მახასიათებელი: მაგალითად, უწყვეტი მჭიდრო კავშირი ენდოთელიალურ უჯრედებსა და კომპლექსურ დამხმარე სტრუქტურას შორის პერიციტებისა და ასტროციტების ჩათვლით, შეუძლია არეგულირებს ჰემატოენცეფალურ ბარიერს პარაკრინული გამტარიანობის მეშვეობით; მაღალი წინააღმდეგობა, დაახლოებით 100-ჯერ აღემატება პერიფერიულ კაპილარებს, შერჩევითად ბლოკავს ზოგიერთ პოლარულ მოლეკულას.
სისტემური მკურნალობის ნაწილი, რომელიც კვეთს ჰემატოენცეფალურ ბარიერს, გამოიდევნება გადინების გადამტანებით. ყველაზე გავრცელებული გადინების გადამტანებია P-გლიკოპროტეინი, მრავალწამლის რეზისტენტობის პროტეინი 1-6, ABCG2.
მეტასტაზების შემთხვევაში ირღვევა ჰემატოენცეფალური ბარიერის მთლიანობა. ამ დროს იქ სისხლძარღვთა სტრუქტურა უფრო ჰგავს სიმსივნური წარმოშობის ქსოვილის სისხლძარღვთა სტრუქტურას და დაზიანებული მჭიდრო შეერთება ჩნდება ძლიერ გამტარ სისხლძარღვად. ჰემატოენცეფალური ბარიერის გამტარიანობის გაზრდის სტრატეგიები მოიცავს მისი ბარიერის ფიზიკურ განადგურებას რადიოთერაპიის, ჰიპერტონიული აგენტების, მაღალი ინტენსივობის სხივური ულტრაბგერითი და ბრადიკინინის ანალოგების მეშვეობით.
ALK ინჰიბიტორებთან დაკავშირებულ უფრო მიზანმიმართულ პროგრამებს შეუძლიათ შეაფერხონ წამლის ამოტუმბვა და უფრო ეფექტურად გადაიტანონ იგი ტვინის პარენქიმასა და სიმსივნურ უჯრედებში.
ALK გადაწყობა
ALK გენთან დაკავშირებული ტრანსლოკაცია გვხვდება NSCLC-ის დაახლოებით 2-7%-ში, ყველაზე გავრცელებულია EML4-ALK ტრანსლოკაცია. გადაწყობა იწვევს აუტოფოსფორილირებას და ALK-ის უწყვეტ გააქტიურებას, რითაც ააქტიურებს RAS და PI3K სასიგნალო კასკადს (იხ. ჩანართი). RAS-ის გააქტიურებამ შეიძლება გამოიწვიოს უფრო აგრესიული სიმსივნის მახასიათებლები და უარესი კლინიკური პროგნოზი.
ფილტვის კიბოს არაწვრილუჯრედოვანი მიზნობრივი თერაპიის მექანიზმის ALK გადაწყობა. მას შეუძლია პირდაპირ მიმართოს ALK გადაწყობის ცილებს (როგორიცაა LDK378, X396, CH5424802); გარდა ამისა, მას შეუძლია მიმართოს ზემოთ ეფექტორებს (როგორიცაა EGFR), ან ქვედა დინების გზებს (როგორიცაა PLC, JAK-STAT, KRAS-MEK-ERK, AKT-mTOR- Aurora A კინაზა), რათა დათრგუნოს უჯრედული ციკლის პროგრესირება, გადარჩენა, პროლიფერაცია, და ვასკულარიზაცია; მას შეუძლია მიმართოს დნმ-ის შეკეთებას; მას ასევე შეუძლია მიზანმიმართული ცილის ფორმირება, რომელიც ასტიმულირებს უჯრედების ზრდას (მაგ., EGFR ლიგანდები, VEGF).
EGFR-ის მუტაციების მქონე პაციენტების მსგავსად, ALK-ის გადაკეთების მქონე პაციენტები შეიძლება იყვნენ უფრო ახალგაზრდა, ეწევიან ნაკლებად ან არ ეწევიან ვიდრე ველური ტიპის პაციენტებს და თითქმის ყველა არის ადენოკარცინომის ტიპის NSCLC.
რამდენიმე კვლევამ შეაფასა ALK გადაწყობის პროგნოზული მნიშვნელობა NSCLC-ში, მაგრამ შედეგები შერეულია. კვლევებმა აჩვენა, რომ ALK გადაწყობილი NSCLC აორმაგებს დაავადების პროგრესირების ან რეციდივის რისკს 5 წლის განმავლობაში და ხელს უწყობს მრავლობით მეტასტაზებს. ALK გადაწყობის მქონე პაციენტებს აქვთ მეტი მეტასტაზები დიაგნოზის დასმისას და მეტასტაზების რისკი პერიკარდიუმში, პლევრასა და ღვიძლში უფრო დიდია. ასევე არსებობს კვლევები, რომლებიც ამტკიცებენ, რომ ALK გადაწყობა და ველური ტიპის პაციენტები მსგავსია რეციდივის, დაავადებისგან თავისუფლად გადარჩენისა და საერთო გადარჩენის თვალსაზრისით; ასევე არსებობს კვლევები, რომლებიც აჩვენებს, რომ ALK გადაწყობა აუმჯობესებს საერთო გადარჩენას I-III სტადიის NSCLC პაციენტებში.
რაც შეეხება იმას, არის თუ არა ALK გადაწყობის NSCLC ტვინში გადატანის ალბათობა, მონაცემები ძალიან ცვალებადია. კვლევებმა აჩვენა, რომ NSCLC ტვინის მეტასტაზებით დაავადებულთა 3%-ს შეუძლია ნახოს ALK ტრანსლოკაცია და 11%-ს შეუძლია ნახოს გაძლიერება. ეს კვლევა აჩვენებს, რომ მეტასტაზების დროს ALK გენის ასლის რაოდენობა იზრდება, რაც შეიძლება გამოწვეული იყოს ALK ტრანსლოკაციის სიმსივნური უჯრედების შერჩევითი უპირატესობით მეტასტაზების დროს.
კრიზოტინიბის როლი თავის ტვინის მეტასტაზებში
Pfizer's crizotinib არის მცირე მოლეკულის ინჰიბიტორი, რომელიც დამტკიცებულია აშშ-ს სურსათისა და წამლების ადმინისტრაციის (FDA) მიერ ALK გადაწყობის პროგრესირების NSCLC-ისთვის, რომელიც მიზნად ისახავს ALK, MET და ROS ტიროზინ კინაზებს. ALK და MET ტიროზინ კინაზების ინჰიბირებით, კრიზოტინიბს შეუძლია დათრგუნოს გააქტიურებული ALK-ის ტიროზინის ფოსფორილირება.
არაერთმა კვლევამ, მათ შორის კრიზოტინიბის შედარება სტანდარტული ქიმიოთერაპიის რეჟიმებთან პაციენტებისთვის, რომლებსაც აქვთ პროგრესირებადი პროგრესირებადი ALK გადაკეთებული NSCLC, აჩვენა, რომ პირველს აქვს უკეთესი პროგრესირების გარეშე გადარჩენა, სიმსივნის ეფექტურობა და ცხოვრების საერთო ხარისხი. სხვა კვლევებმა აჩვენა, რომ კრიზოტინიბის საერთო ობიექტური ინტრაკრანიალური ეფექტური მაჩვენებელი და დაავადების კონტროლის მაჩვენებელი 12 კვირაზე იყო 18% და 56%, შესაბამისად; ადრე არანამკურნალევ პაციენტებში ამ პრეპარატის გამოყენების შემდეგ ინტრაკრანიალური პროგრესირების მედიანური დრო იყო 7 თვე. ინტრაკრანიალური დაზიანებების კონტროლი 12 კვირაზე ახლოს იყო სისტემურ დაზიანებებთან.
გაუმჯობესდა იმ პაციენტების საერთო ეფექტურობა და კონტროლის ხანგრძლივობა, რომლებმაც ადრე გაიარეს ინტრაკრანიალური რადიოთერაპია. საერთო ინტრაკრანიალური ეფექტური მაჩვენებელი იყო 33%, დაავადების კონტროლის მაჩვენებელი 12 კვირაში იყო 62%, ხოლო პროგრესირების საშუალო დრო იყო 13.2 თვე. მნიშვნელოვანია, რომ პაციენტებმა, რომლებიც აგრძელებენ კრიზოტინიბის გამოყენებას, პროგრესირდნენ, მაგრამ მათი საერთო გადარჩენის დრო უფრო გრძელია, ვიდრე მათ, ვინც არ გააგრძელა პრეპარატის გამოყენება პროგრესის დროს.
ცოტა ხნის წინ, კრიზოტინიბი, როგორც პირველი რიგის მკურნალობის ფაზა 3 ცდა მოიცავდა 79 პაციენტს, რომლებმაც ადრე გაიარეს რადიოთერაპია თავის ტვინის მეტასტაზებისთვის და დაადგინეს, რომ ინტრაკრანიალური პროგრესირების მედიანური დრო ექვივალენტური იყო ქიმიოთერაპიის ჯგუფთან. ამ კვლევის მნიშვნელოვანი პუნქტია ის, რომ ყველა პაციენტს უპირველეს ყოვლისა მკურნალობდა რადიოთერაპია და წინა PROFILE კვლევამ აჩვენა, რომ რადიოთერაპიას შეუძლია გააუმჯობესოს ეფექტურობა და, შესაბამისად, ზედმეტად ხაზგასმით აღინიშნა მხოლოდ კრიზოტინიბით გამოწვეული ინტრაკრანიალური ეფექტი.
დაკავშირებული ცოდნა ALK გადაწყობის თავის ტვინის მეტასტაზების შესახებ მომდინარეობს შემთხვევის მოხსენებებიდან და კლინიკური კვლევების ქვეჯგუფური ანალიზიდან. ამ მონაცემების გაანალიზებისას მნიშვნელოვანია ვიმსჯელოთ პაციენტების მახასიათებლებზე, როგორც ეს აღწერილია შემთხვევის ანგარიშში, რადგან ბევრი კვლევა მოიცავდა სხვადასხვა შემთხვევებს განურჩევლად: სიმპტომური და ასიმპტომური მეტასტაზები, მკურნალობამდე მრავალი მკურნალობა, როგორიცაა რადიოთერაპია, სხვადასხვა მედიკამენტები და სხვადასხვა შემდგომი. მეორე თაობის ALK ინჰიბიტორების შესწავლისას ასევე აუცილებელია განასხვავოთ გამოიყენებოდა თუ არა კრიზოტინიბი ადრე.
მონაცემები მიუთითებს, რომ კრიზოტინიბის ინტრაკრანიალური ეფექტურობა განსხვავებულია. ბევრ პაციენტს აღენიშნება ექსტრაკრანიალური დაზიანებების ნაწილობრივი ან სრული რემისია, მაგრამ ცნს-ის სიმსივნეები პროგრესირებს და ამიტომ უნდა გაიარონ ქიმიოთერაპია ან განიხილონ
მეორე თაობის წამლები.
მიუხედავად იმისა, რომ კრიზოტინიბი ზოგადად ეფექტურია, ALK-ით გადაკეთებული NSCLC-ით დაავადებულთა უმეტესობას მაინც ექნება მეტასტაზები ან პროგრესირება მკურნალობის დროს. ადრეულმა კვლევებმა აჩვენა, რომ ცნს-ი არის მკურნალობის უკმარისობის მთავარი ადგილი კრიზოტინიბით მკურნალობის დროს პაციენტების თითქმის ნახევარში. ბოლო კვლევებმა აჩვენა, რომ ცნს-ის მკურნალობის წარუმატებლობა აღინიშნება პაციენტების 70%-ში! ეს გამოწვეულია კრიზოტინიბის ცუდი ცნს-ის გამტარიანობით, მაგრამ ასევე შეზღუდული პასიური დიფუზიით და P-გლიკოპროტეინის აქტიური ტუმბოებით.
კვლევამ დაადგინა პრეპარატის კონცენტრაცია ცერებროსპინალურ სითხეში კრიზოტინიბით მკურნალობის დროს პაციენტებში ALK გადანაწილებული ფილტვის კიბოს ტვინის მეტასტაზებით: 0.617 ნგ/მლ, ხოლო კონცენტრაცია შრატში არის 237 ნგ/მლ. ცნს-ზე დაფუძნებული დაზიანებების პროგრესირების ახსნა არის ის, რომ მეტასტაზების პროცესი უფრო აგრესიულია, ვიდრე პირველადი სიმსივნე, ან მუტაციები კრიზოტინიბის დამაკავშირებელ დომენში.
მეორე თაობის ALK ინჰიბიტორების როლი თავის ტვინის მეტასტაზებში
Novartis-ის ცერიტინიბი არის მეორე თაობის ALK-სპეციფიკური ტიროზინკინაზას ინჰიბიტორი, რომელიც დამტკიცებულია FDA-ს მიერ და ასევე მიზნად ისახავს IGF-1R, ინსულინის რეცეპტორს და ROS1-ს. სხვა გზების მეშვეობით ცერიტინიბი აინჰიბირებს ALK ავტოფოსფორილირებას და STAT3 გზას. 1 ფაზის კვლევაში, პაციენტების ეფექტური მაჩვენებელი კრიზოტინიბის გარეშე იყო 62%. ამის გათვალისწინებით, მუშავდება და ხორციელდება ორი ფაზის 2 კვლევა.
Roche's alectinib-მა უკვე მიიღო FDA-ს დამტკიცება მკურნალობის მიღწეული პროგრესისთვის. კვლევებმა აჩვენა, რომ პაციენტებში ALK გადანაწილებული NSCLC-ით, რომლებიც არ მკურნალობდნენ კრიზოტინიბით, ალექტინიბის ეფექტური მაჩვენებელია 93.5% (43/46 შემთხვევა) და შესაბამისი ფაზის 3 კვლევა ამჟამად მიმდინარეობს.
პრეკლინიკურმა ფარმაკოლოგიურმა კვლევებმა უკვე აჩვენა, რომ ალექტინიბს აქვს უკეთესი ცნს-ის წამლის გამტარიანობა, ვიდრე კრიზოტინიბი და პრეპარატის ცნს-ის კონცენტრაცია არის შრატში კონცენტრაციის 63-94%. ეს შეიძლება იყოს იმის გამო, რომ ალექტინიბი განსხვავდება კრიზოტინიბისა და ცერიტინიბისგან, P გლიკოპროტეინი მასზე არ მოქმედებს და აქტიურად არ გამოიყოფა ინტრაკრანიალური გარემოდან.
კრიზოტინიბისადმი რეზისტენტული პაციენტების კვლევაში, 21 პაციენტიდან 47 იყო თავის ტვინის ასიმპტომური მეტასტაზები ან პაციენტები ტვინის მეტასტაზებით, მაგრამ არ იყო მკურნალობა, 6 პაციენტმა მიაღწია სრულ რემისიას ალექტინიბის შემდეგ, 5 პაციენტმა მიაღწია ნაწილობრივ რემისიას და რვა პაციენტს ჰქონდა სტაბილური სიმსივნე.
ამ კვლევაში 5 პაციენტს ჩაუტარდა ცერებროსპინალური სითხის გაზომვა და დაადგინეს, რომ არსებობდა ხაზოვანი კავშირი შრატში და ცერებროსპინალურ სითხეში არაკონიუგირებული პრეპარატის კონცენტრაციას შორის. ვარაუდობენ, რომ ყველაზე დაბალი კონცენტრაცია ცერებროსპინალურ სითხეში არის 2.69 ნმოლ/ლ, რაც აღემატება ALK ინჰიბიტორების ნახევრად ინჰიბიტორულ კონცენტრაციას ადრე მოხსენებული. კვლევის მეორე ფაზაში 14 პაციენტი, რომლებიც არ იღებდნენ კრიზოტინიბს, მკურნალობდნენ ალექტინიბით, ხოლო 9 პაციენტი გადარჩა პროგრესირების გარეშე 12 თვეზე მეტი ხნის განმავლობაში.
FDA-ს მიერ დამტკიცებული კიდევ ერთი გარღვევა, ARIAD Pharmaceuticals-ის ბრიგატინიბი არა მხოლოდ აფერხებს ALK-ს, არამედ მიზნად ისახავს EGFR და ROS1-ს. პრეპარატზე ჩატარებულმა კვლევამ აჩვენა, რომ კრიზოტინიბისადმი რეზისტენტული პაციენტიდან 16-ს უკვე ჰქონდა ინტრაკრანიალური მეტასტაზები, როდესაც მათ დაიწყეს პრეპარატის მიღება, და ამ 4 პაციენტიდან 5-მა აჩვენა გამოსახულება პრეპარატის მიღების შემდეგ. ეფექტური.
არსებობს რამდენიმე კვლევა პირველი და მეორე თაობის ტიროზინკინაზას ინჰიბიტორების ცნს-ის აქტივობაზე, მაგრამ არსებობს მულტიცენტრული რანდომიზებული ფაზის 3 კვლევები.
ALK ინჰიბიტორების როლი პიალის მეტასტაზში
ALK გადაწყობის დაზიანებებში მენინგეალური მენინგეალური მეტასტაზების შესახებ რამდენიმე კვლევაა ცუდი საერთო პროგნოზისა და თერაპიული ეფექტის რაოდენობრივი განსაზღვრის სირთულის გამო. ზოგიერთმა ადამიანმა შეისწავლა NSCLC პიალური მენინგეალური მეტასტაზების 125 შემთხვევა და დაადგინა, რომ მთლიანი გადარჩენა ტვინის რადიოთერაპიის შემდეგ (WBRT) არ გაუმჯობესდა, მაგრამ გადარჩენის დრო სუბარაქნოიდული ქიმიოთერაპიის შემდეგ უფრო გრძელი იყო.
NSCLC პიალური მენინგეალური მეტასტაზის 149 შემთხვევის რეტროსპექტულ ანალიზში, პაციენტების საერთო გადარჩენა სუბარაქნოიდული ქიმიოთერაპიის, EGFR ინჰიბიტორებისა და WBRT-ის შემდეგ გაუმჯობესდა. ასევე არის რამდენიმე შემთხვევა, რომელიც აჩვენებს, რომ პაციენტებში ALK გადანაწილებული მენინგეალური მეტასტაზებით, კრიზოტინიბით და მეტოტრექსატის სუბარაქნოიდული გამოყენების მქონე პაციენტებში ინტრაკრანიალური დაზიანებები გაუმჯობესდა. მაგრამ მონაცემები მწირია და დასკვნის გაკეთება არ შეიძლება.
მეორე თაობის სხვა წამლების როლი მენინგეალურ მეტასტაზებში ჯერ არ არის საბოლოო, მაგრამ ამჟამად გამოყენებული ინტრაკრანიალური ქიმიოთერაპიის რეჟიმი პლუს ალექტინიბი ან ტიროზინ კინაზას ინჰიბიტორები, როგორც ჩანს, ყველაზე ეფექტურია.
კონტრშეტევა ტიროზინკინაზას ინჰიბიტორის წინააღმდეგობის წინააღმდეგ
კრიზოტინიბის ბევრ პაციენტს განუვითარდა შეძენილი რეზისტენტობა და ბევრი ადგილი ჰქონდა ცნს-ში. კრიზოტინიბის ინტრაკრანიალური ეფექტის გაძლიერების მცდელობა არის დოზის გაზრდა. ზოგიერთ შემთხვევაში, კრიზოტინიბის ერთჯერადი დოზა გაიზარდა 250 მგ-დან 1000 მგ-მდე სტანდარტული რეჟიმით; ზოგიერთი კომბინირებული იყო სხვა პრეპარატებთან, ხოლო კრიზოტინიბი გაიზარდა 600 მგ-მდე.
დოზის მზარდი გამოყენებისას ეფექტი გარკვეულწილად გაუმჯობესდა; ამის ახსნა არის ის, რომ კრიზოტინიბს აქვს დიდი დოზა და წამლების კომბინაცია აუმჯობესებს ALK გადაწყობის სიმსივნეების ეფექტურობას სხვა პრეპარატებისთვის.
ამჟამინდელი მეორე თაობის ALK ინჰიბიტორებს სერიტინიბი, ალექტინიბი და ბრიგატინიბი აქვთ მაქსიმალური ეფექტური მაჩვენებელი 58-70%. კვლევებმა აჩვენა, რომ გარკვეული მუტაციები, რომლებიც მეორე თაობის ტიროზინკინაზას ინჰიბიტორებს რეზისტენტულს ხდის, შეიძლება იყოს სამიზნე სხვა ტიროზინკინაზას ინჰიბიტორების მიერ.
არსებობს მტკიცებულება, რომ EML4-ALK-ის შერწყმა დაკავშირებულია Hsp90-თან, რომელიც მნიშვნელოვან როლს ასრულებს მრავალი სახის სიმსივნის ზრდაში. ALK გადაწყობის NSCLC უჯრედები, როგორიცაა ganetespib, AUY922, რეტისპამიცინი, IPI-504 და სხვა პრეპარატები, შეუძლიათ გამოიწვიონ აპოპტოზი და სიმსივნის რეგრესია ALK სინთეზური ცილის დეგრადაციის გზით.
კრიზოტინიბის პლიუს IPI-504 კომბინირებულ თერაპიას უკვე შეუძლია სიმსივნის რეგრესიის ძალიან საინტერესო ეფექტის მიღწევა. გარდა ამისა, კრიზოტინიბისადმი რეზისტენტული სიმსივნური უჯრედები ასევე აჩვენებდნენ მდგრად მგრძნობელობას Hsp90 ინჰიბიტორების მიმართ. ამჟამად არის დაკავშირებული 1 და 2 ფაზის ცდები.
კრიზოტინიბის წინააღმდეგობის დასაძლევად, ასევე არსებობს გეგმები ქვედა დინების ან სხვა აქტივაციის გზებისთვის. მაგალითად, არის დაკავშირებული კვლევები mTOR-ზე, PI3K-ზე, IGF-1R-ზე და ა.შ. შემდეგი თაობის თანმიმდევრობის ტექნოლოგია განავითარებს სხვა ანტინარკოტიკულ ტექნოლოგიებს და შემდგომ ექსპერიმენტებს ციკლინდამოკიდებული კინაზების, ავრორა კინაზებისა და ეპიგენეტიკური რეგულატორების წინააღმდეგ.
დაარეგულირეთ ALK ინჰიბიტორები მათი ცნს-ის გამტარიანობის ან აქტივობის გასაუმჯობესებლად
მეორე თაობის ALK ინჰიბიტორებს უნიკალური თვისებებით შეუძლიათ გადალახონ ჰემატოენცეფალური ბარიერი, რითაც შერჩევით წყვეტენ ცნს-ში დოზის გაზრდის პრობლემას. თაგვის მოდელში, ტვინში X-396-ის გამტარიანობა კრიზოტინიბის ექვივალენტურია, X-396 თეორიულად შეიძლება მიაღწიოს ოთხჯერ აღემატება ცერებროსპინალურ სითხეში ნახევარ ინჰიბიტორულ კონცენტრაციას, ხოლო კრიზოტინიბის კონცენტრაცია ცერებროსპინალურ სითხეში არის ნახევარი. ნახევარი დათრგუნვის კონცენტრაცია! X-396-ის გაზრდილი ეფექტურობა შეიძლება შერწყმული იყოს წყალბადის იონებთან და გაზრდილი ინტრაკრანიალური ეფექტი იმავე კონცენტრაციით ALK-თან შერწყმისას.
X-396 ამჟამად გადის კლინიკურ კვლევებს, რათა შეფასდეს, არის თუ არა იგი კლინიკურად ეფექტური. მეორე თაობის სხვა პრეპარატების სტრუქტურა X-396-ის მსგავსია, ასევე გაიზარდა ცერებროსპინალურ სითხე-პლაზმაში კონცენტრაციის თანაფარდობა, რაც უკეთესად იმოქმედებს ქალასშიდა სიმსივნეებზე.
თეორიულად, არსებობს გზები ცნს-ის გამტარიანობის გაზრდის მოლეკულური მოცულობის შემცირებით, ცხიმის ხსნადობის გაზრდით და მისი მოდიფიცირებით, რათა თავიდან იქნას აცილებული ჰემატოენცეფალური ბარიერის საერთო გამოდინების პროტეინებთან შეკავშირება. ალექტინიბს აქვს ძლიერი ცენტრალური ნერვული სისტემის გამტარიანობა P გლიკოპროტეინთან ცუდი შეკავშირების გამო. მეორე თაობის ALK ინჰიბიტორი PF-06463922 შექმნილია იმისათვის, რომ თავიდან აიცილოს მისი გადინება ჰემატოენცეფალურ ბარიერსა და სიმსივნის ზედაპირზე და კონკრეტულად გაზარდოს გამტარიანობა ცნს-ისა და სიმსივნის მიმართ. პრინციპი არის
მოლეკულური წონის შემცირება, ცხიმის ხსნადობის გაზრდა, წყალბადის ბმების რაოდენობის შეცვლა.
არეგულირებს ჰემატოენცეფალურ ბარიერს გამტარიანობის გაზრდის მიზნით
წამლის ცერებროსპინალური სითხის კონცენტრაციის გაზრდის კიდევ ერთი გამოსავალი არის ჰემატოენცეფალური ბარიერის გამტარიანობის გაზრდა. როგორც უკვე აღვნიშნეთ, ჰემატოენცეფალურ ბარიერს აქვს პასიური და აქტიური როლი: P გლიკოპროტეინი არის ძირითადი ფაქტორი, რომელიც აქტიურად შლის ნივთიერებებს. ამიტომ, ერთ-ერთი გამოსავალი არის P გლიკოპროტეინის პრეპარატთან შებოჭვის დათრგუნვა.
თაგვის მოდელში, ელაკრიდარის დამატებამ შეიძლება გამოიწვიოს კრიზოტინიბის ინტრაკრანიალური კონცენტრაცია 70-ჯერ 24 საათის შემდეგ, ხოლო პლაზმური კონცენტრაცია ნორმალურია, რაც შეიძლება გამოწვეული იყოს ინტრაკრანიალური შეწოვის გაჯერებით. ვინაიდან წამლების კომბინირებული ეფექტი კარგია, უნდა განიხილებოდეს ადამიანებზე კვლევები და ყურადღება უნდა მიექცეს კვლევას ცერიტინიბთან და სხვა პრეპარატებთან ერთად.
კვლევის სხვა მიმართულება ფოკუსირებულია ვაზოაქტიურ კინინზე, როგორიცაა კინინის ანალოგების გამოყენება ჰემატოენცეფალური ბარიერის რეგულირებისთვის პროსტაგლანდინებისა და აზოტის ოქსიდის მეშვეობით. ცხოველებზე ჩატარებულმა ექსპერიმენტებმა აჩვენა, რომ ამ რეჟიმს შეუძლია გაზარდოს პრეპარატის ცნს-ის მიღება და გაზარდოს საერთო გადარჩენა. ვაზოაქტიური კინინი ALK ინჰიბიტორებთან ერთად შეიძლება გაზარდოს ინტრაკრანიალური სხეული და შეიძლება რაოდენობრივად შესწავლილი იყოს ცერებროსპინალური სითხის აღების ან კლინიკური პროგნოზის საშუალებით.
სიმსივნის მიკროგარემოს რეგულირება
არსებითმა მტკიცებულებებმა აჩვენა, რომ მეტასტაზური სიმსივნური უჯრედები უფრო მეტად შეიჭრებიან პათოლოგიურ მიკროგარემოებში, როგორიცაა სისხლძარღვები, ლიმფური გემები და უჯრედგარე მატრიქსი. ეს არანორმალური მიკროგარემო ზრდის სიმსივნის პროგრესირებას, მეტასტაზებს და მკურნალობის წინააღმდეგობას, რაც განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია მეტასტაზების გამომწვევი მუტაციებისთვის.
ერთი თეორიაა, რომ ჯანსაღი ქსოვილის ფიზიოლოგიური მდგომარეობის ნორმალიზებამ შეიძლება გააუმჯობესოს პაციენტის პროგნოზი. ნორმალიზაციის ერთ-ერთი მთავარი მიზანია სისხლძარღვთა აშლილ სტრუქტურასთან გამკლავება. ამ სისხლძარღვების სისხლძარღვთა პერფუზია მცირდება, რაც ამცირებს წამლის სამიზნე ქსოვილამდე მიღწევას და იწვევს ადგილობრივ ჰიპოქსიას. ჰიპოქსია არა მხოლოდ ზრდის სიმსივნის პროგრესირებას და მეტასტაზებს, არამედ სიმსივნის ინვაზიურობის ნიშანია და ამცირებს ჟანგბადზე დამოკიდებული მკურნალობის ეფექტებს, როგორიცაა რადიოთერაპია.
VEGF ინჰიბიტორები გამოიყენებოდა დარღვევის ანგიოგენეზის შესამცირებლად და სისხლძარღვთა მიკროგარემოს აღსადგენად. თაგვის გლიობლასტომის მოდელში VEGF ინჰიბიტორი ბევაციზუმაბი ამცირებს ჰიპოქსიას და აძლიერებს რადიოთერაპიის ეფექტს. ამ ტიპის სარგებელი ასევე შეიძლება გამოვლინდეს ციტოტოქსიურობის მკურნალობაში, როდესაც სისხლძარღვები ნორმალიზდება, მაგრამ არ ჩატარებულა კვლევები ALK და VEGF ინჰიბიტორების კომბინაციაზე.
ALK ცვლის NSCLC შუა ტვინის რადიოთერაპიის როლს
ALK გადაწყობის სიმსივნეების მქონე პაციენტების ასაკი შედარებით დაბალია, რაც ერთ-ერთი მთავარი საკითხია, რომელიც გასათვალისწინებელია ინტრაკრანიალური დაზიანებების მკურნალობისას, რადგან ბევრი პაციენტი ჯერ კიდევ მუშაობს, ჰყავს მცირეწლოვანი ბავშვები და სჭირდება ოჯახების მოვლა. ამისათვის საჭიროა შემეცნებითი ფუნქციების დაცვა, განსაკუთრებით მნიშვნელოვანი კოგნიტური ფუნქციები.
ALK ინჰიბიტორების აღმოჩენით, ამ პაციენტების გადარჩენის ხანგრძლივობა გამოითვლება წლების განმავლობაში და პრიორიტეტი უნდა მიენიჭოს ხანგრძლივ კონტროლს მინიმალური გრძელვადიანი გვერდითი ეფექტებით. ALK გადაკეთებული NSCLC-ის მქონე პაციენტებს აქვთ გახანგრძლივებული გადარჩენა მაშინაც კი, თუ მათ აქვთ ტვინის მეტასტაზები, რაც ცვლის მკურნალობის მიზანს მარტივი პალიატიურიდან პაციენტების ცხოვრების ხარისხისა და კოგნიტური ფუნქციის შენარჩუნებამდე.
გადარჩენის გახანგრძლივებული დროის გამო პაციენტებს, რომლებსაც აქვთ მცირე მეტასტაზები, მკაცრად რეკომენდირებულია განიხილონ სტერეოტაქტიკური რადიოქირურგია, რადგან WBRT გაანადგურებს მეხსიერების ფორმირებას და ინფორმაციის გახსენებას. მიუხედავად ამისა, თავის ტვინის დიფუზური მეტასტაზებისთვის ჯერ კიდევ საჭიროა WBRT, რაც შეიძლება იყოს დაზიანებული ჰემატოენცეფალური ბარიერის გამოყენებისა და ცერებროსპინალური სითხის კონცენტრაციის გაზრდის მიზნით მიზანმიმართული მედიკამენტების ერთდროულად გამოყენების შესაძლებლობა.
ცოტაა მონაცემები კრიზოტინიბის გვერდითი ეფექტების შესახებ რადიოთერაპიასთან ერთად. ამიტომ პაციენტებმა, რომლებიც იღებენ კრიზოტინიბს ინტრაკრანიალური დაზიანებებისთვის, უნდა შეწყვიტონ პრეპარატი რადიოთერაპიამდე მინიმუმ 1 დღით ადრე. ზოგიერთ პაციენტში კრიზოტინიბი კვლავ გამოიყენებოდა თავის ტვინში რადიოთერაპიის შემდეგ და აღმოჩნდა, რომ კრიზოტინიბი კვლავ ეფექტურია ექსტრაკრანიალური დაზიანებებისთვის რადიოთერაპიის შემდეგ, რაც ასევე შეესაბამება რადიოთერაპიამდე წამლების დაბალ ცნს-ის გამტარიანობას.
კვლევებმა აჩვენა, რომ პაციენტებს, რომლებსაც აქვთ ALK გადაწყობის თავის ტვინის მეტასტაზები, აქვთ მნიშვნელოვნად გრძელი გადარჩენის დრო რადიოთერაპიის შემდეგ, ვიდრე პაციენტებს ALK ველური ტიპის. ეს შეიძლება გამოწვეული იყოს ჰემატოენცეფალური ბარიერის გაზრდილი გამტარიანობით და P-გლიკოპროტეინის ექსპრესიის დაქვეითებით რადიოთერაპიის რამდენიმე კვირის განმავლობაში. კომბინირებული თერაპიისგან გვერდითი ეფექტების გაზრდილი რისკის მიუხედავად, უფრო ადვილია კომბინირებული თერაპიის კვლევების ჩატარება ALK ინჰიბიტორების ნაკლები გვერდითი ეფექტებით და რადიოთერაპიის შემდეგ გაძლიერებული გამტარიანობა შეიძლება კვლავ იყოს მიზანმიმართული.
ხაზგასმულია მიზნობრივი თერაპიისა და რადიოთერაპიის თანმიმდევრობა. სხვადასხვა დაკავშირებულმა კვლევებმა აჩვენა, რომ ALK ინჰიბიტორებს შეუძლიათ ისარგებლონ უწყვეტი გამოყენებისგან, მაგრამ არ არსებობს შედარება სხვადასხვა ALK ინჰიბიტორებთან. კვლევებმა აჩვენა, რომ კრიზოტინიბის გამოყენებას WBRT-ის შემდეგ ასევე შეუძლია გააუმჯობესოს ინტრაკრანიალური დაზიანებების კონტროლი. დასკვნის სახით, მონაცემები მიუთითებს, რომ ALK ინჰიბიტორები შეიძლება რეკომენდებული იყოს რადიოთერაპიის შემდეგ და შეიძლება გააუმჯობესოს წამლის ეფექტურობა.
სახელმძღვანელო მითითებები და სამომავლო მიმართულებები
პროგრესის ან თავის ტვინის მეტასტაზების შემთხვევაში გასათვალისწინებელია მულტიდისციპლინური დისკუსიები ონკოლოგიას, რადიოთერაპიას, ნეიროქირურგიას და ა.შ. კიბოს მკურნალობის ეროვნული ყოვლისმომცველი ქსელი რეკომენდაციას უწევს პაციენტებს, რომლებსაც აქვთ ტვინის უსიმპტომო მეტასტაზები, უნდა გამოიყენონ მარტო კრიზოტინიბი. ინტრაკრანიალური დაზიანებების პროგრესირების მიზნით, უნდა განიხილებოდეს SRS ან WBRT სიმპტომების არსებობისას, რასაც მოჰყვება ALK ინჰიბიტორების გამოყენება. თუ დაზიანებების მკურნალობა შესაძლებელია SRS-ით, განიხილება მთელი ტვინის რადიოთერაპიის თავიდან აცილება, რათა არ მოხდეს კოგნიტურ ფუნქციაზე ზემოქმედება.
გაიდლაინები გვირჩევენ, რომ კრიზოტინიბი ან ცერიტინიბი კვლავ შეიძლება გამოყენებულ იქნეს ასიმპტომური პროგრესირების მქონე პაციენტებში. შემთხვევების მოხსენებები მიუთითებს, რომ პროგრესირების გარეშე გადარჩენის ხანგრძლივობა მერყეობს კრიზოტინიბსა და რადიოთერაპიას შორის რადიოთერაპიის შემდეგ. მეორე თაობის ALK ინჰიბიტორების ეფექტურობამ უნდა წაახალისოს ექიმები გამოიყენონ ეს პრეპარატები დაავადების პროგრესირებისას ინტრაკრანიალური მკურნალობის გასაძლიერებლად.
ALK ინჰიბიტორების გამოყენებისას ინტრაკრანიალური რეციდივის მაღალი ალბათობის გამო, რადიოთერაპიის შემდეგ საჭიროა ხშირი MRI გამოკვლევები მეტასტაზების პროგრესის შესაფასებლად. WBRT-ით დამუშავებული მეტასტაზებისთვის რეკომენდებულია MRI ჩატარდეს ყოველ 3 თვეში. რა თქმა უნდა, ALK-ის გადაწყობა ისარგებლებს მისგან.
თუ მეტასტაზები კიდევ უფრო გამწვავდება, კლინიცისტმა უნდა შეცვალოს გამოყენებული ALK ინჰიბიტორი, ხოლო სიმპტომების გამოვლენის შემთხვევაში, ხელახლა დასხივება; რისკისა და სარგებლის თანაფარდობის თვალსაზრისით, მათ კვლავ ურჩევნიათ ხელახალი მკურნალობა. ALK გადაკეთებული ინტრაკრანიალური დაზიანებებისთვის, თუ რადიოთერაპია და ALK ინჰიბიტორები პროგრესირებს, პემეტრექსედის კომბინაცია საუკეთესო ვარიანტია.
ALK მიზნობრივი ინჰიბიტორების მოდიფიკაცია, რათა დაძლიოს საერთო წამლის წინააღმდეგობა, გაზარდოს მისი გამტარიანობა ცნს-ზე და გააუმჯობესოს მისი შემაკავშირებელი ძალა და ეფექტი მიზნის მიღწევის შემდეგ, უფრო და უფრო მეტი კვლევა ამ კუთხით. უახლოეს მომავალში ამ პრეპარატების კონცენტრაცია ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში უფრო მაღალი იქნება და მათი გამოყენება შესაძლებელია თანმიმდევრულად, როდესაც გამოჩნდება ინტრაკრანიალური წამლის რეზისტენტობა.
ხელმისაწვდომი დნმ-ის ტესტირების ტექნიკის გაზრდით, პაციენტებს შეიძლება ურჩიონ გაიმეორონ ბიოფსიები წამლის წინააღმდეგობის მექანიზმის შესაფასებლად მათი პროგრესირებისას, რაც ხელმძღვანელობს ტიროზინკინაზას ინჰიბიტორების კლინიკურ გამოყენებას, რომლებიც უფრო ეფექტურია.
დასკვნა
თავის ტვინში მეტასტაზების მაჩვენებელი ყველა სიმსივნეში იზრდება. ეფექტურობის გაზრდის ერთ-ერთი პროგრამა არის სტატიის გაკეთება კონკრეტული კიბოს გენეტიკური დარღვევების შესახებ, როგორიცაა ALK გადაწყობა. პაციენტებში w
ALK ფილტვის კიბოთი გადანაწილებული, კრიზოტინიბი აჩვენა, რომ აღემატება სტანდარტულ ქიმიოთერაპიას, მაგრამ ინტრაკრანიალური დაზიანებების კონტროლი ჯერ კიდევ არ არის იდეალური. ამ პრობლემამ და კრიზოტინიბის ეფექტებთან დაკავშირებული მუტაციების გაჩენამ გამოიწვია მეორე თაობის მრავალი ანტი-ALK აგენტის გაჩენა, რომლებიც მოქმედებენ სხვადასხვა გზაზე ან ზრდის ჰემატოენცეფალური ბარიერის გამტარიანობას.
მეორე თაობის ანტი-ALK პრეპარატებში, როგორიცაა ცერიტინიბი, თუმცა P გლიკოპროტეინი ჯერ კიდევ ნაწილობრივ ამოტუმბავს მას, მან აჩვენა ინტრაკრანიალური დაზიანებების მნიშვნელოვანი კონტროლი. ინტრაკრანიალური ეფექტი დამოკიდებულია პრეპარატის ეფექტურობაზე და ჰემატოენცეფალურ ბარიერულ გამტარიანობაზე შეიძლება ჰქონდეს სხვა აუხსნელი ფაქტორები.
იმის გამო, რომ ALK-ზე გამიზნული მედიკამენტები შედარებით ახალია, ჯერ კიდევ მცირეა კვლევა ამ პრეპარატისა და რადიოთერაპიის კომბინაციის შესახებ ტვინის მეტასტაზების შემთხვევაში, მაგრამ ეს ასევე არის ერთ-ერთი მნიშვნელოვანი და პოტენციურად ეფექტური პროგრამა კომბინირებული თერაპიისთვის. დასასრულს, დაზუსტდა, რომ პაციენტებს ALK გადაწყობის NSCLC-ით შეუძლიათ აქტიურად იცხოვრონ უფრო დიდხანს ახალი მიზნობრივი მედიკამენტებით სარგებლობის შემდეგ.
რაც შეეხება ცნს-ის მეტასტაზური დაზიანებების შემეცნებასა და ფუნქციას, საჭიროა შემდგომი კვლევა მკურნალობის ახალი ვარიანტების შესახებ ცხოვრების ხარისხისა და ფუნქციური პროგნოზის პრობლემების გადასაჭრელად. ასევე გადაუდებელი აუცილებლობაა ნარკოტიკების წინააღმდეგობის მექანიზმების შესწავლა. რა თქმა უნდა, პირველი, რაც მნიშვნელოვანია, არის ის, რომ კლინიცისტებმა უნდა გააძლიერონ ტვინის მეტასტაზების მქონე პაციენტების კვლევა, რათა დაზუსტდეს პირველი და მეორე თაობის ტიროზინ კინაზას ინჰიბიტორების გამოყენების ოპტიმალური დრო NSCLC პაციენტებში, ისევე როგორც ტვინის ოპტიმალური დრო. რადიოთერაპია.
