免疫療法とがん治療
近年、腫瘍学分野における免疫療法の人気が高まり続けています。 Lancet Oncol社は012月1日、進行胃がん患者におけるPD-L3阻害剤ペムブロリズマブの有効性を評価するKeynote-XNUMX試験の暫定結果を発表し、大きな注目を集めた。英国王立マースデン病院のエリザベス・C・スミス教授はこの研究を解釈し、私たちにいくつかの考えとインスピレーションをもたらしました。
進行胃がんの予後は不良で、10年以上生存できる転移患者は15～2％未満です。 HER2 陽性胃がん患者の二次治療におけるトラスツズマブとラモルズマブは、全生存期間をわずかに改善する可能性があります。 胃がんの治療薬は失敗例が多いため、あまり成功していないように思えます。 進行胃がん治療のこの困難な現状において、室圭教授らが実施したKeynote-012研究は当初肯定的な結果を示し、PD-L1阻害剤が進行胃がんに対して潜在的な治療価値があることを示した。
Keynote-012 研究の結果は驚くべきものでした
Keynote-012 研究では、PD-L1 陽性の進行胃がん患者に対し、疾患進行または耐えられない有害事象が起こるまで抗 PD-1 抗体ペムブロリズマブの投与を受けました。 この研究では合計162人の進行胃がん患者をスクリーニングし、そのうち65人（40％）がPD-L1発現陽性で、最終的に39人（24％）の患者がこの国際多施設第1B相試験に登録された。 興味深いことに、17 人の患者のうち 32 人 (53%) が腫瘍の退縮を経験しました。 有効性を評価できた患者 8 人中 36 人 (22%) で部分寛解が確認されました。 この寛解率は他のがんにおける免疫療法試験の結果と一致しており、反応時間の中央値は40週間であり、疾患寛解を示した患者4人中36人（11％）は報告時点で疾患の進行を示さなかった。 予想どおり、9 人の患者 (23%) が免疫関連の有害事象を経験しました。 免疫関連の有害事象により治療を中止した患者はいなかった。 二次化学療法試験では患者の11%から30%であったのと比較すると、結果は非常に驚くべきものでした。 最近の国際的な胃がん臨床試験の生存結果は地域差の影響を受けるという事実を踏まえ、室圭らはさらに、Keynote-012試験におけるアジア人患者と非アジア人患者の生存率が同等であることを証明した。
PD-L1 の発現は免疫療法の有効性を予測できますか?
Keynote-012 検査スクリーニングでは、免疫組織化学を使用して PD-L1 の発現を検出します。 腫瘍細胞、免疫細胞、またはこれら 1 つの細胞塊を有する患者が試験の対象となるには、少なくとも 1% の PD-L1 を発現している必要があります。 その後、著者はさまざまなアッセイを使用して PD-L1 の状態を再評価しました。 8 番目のアッセイの結果は、腫瘍細胞ではなく免疫細胞における PD-L35 の発現が胃がんにおけるペムブロリズマブの有効性と関連していることを示しています。 次に、評価できた 1 個の生検標本のうち 1 個で PD-L1 の結果が陰性でした。 これらの結果は、PD-L1 解析全般、特に胃がんのバイオマーカーの評価の複雑さを示しています。 この偏差は、治療後の PD-L1 発現の動的な変化、評価方法の違い、および胃癌の不均一性に起因すると考えられます。 したがって、バイオマーカースクリーニングを行わない過去の臨床試験において、一見PD-LXNUMX陰性と思われる一部の患者が疾患寛解のために抗PDXNUMX薬治療を受けたことがバイオマーカー発現の不均一性と関連しているのか、それとも実際の相関関係があるのかは不明である。バイオマーカーと有効性の間。 さらなる研究が必要です
PD-L1 発現を評価し、それが胃がん免疫療法における真の効果的な予測バイオマーカーであるかどうかを評価するための最良の方法です。 著者らは、原発組織病変に依存しない予測のためのバイオマーカーとしてのインターフェロンガンマ遺伝子発現の予備結果も報告している。 この結果が検証されれば、将来的に免疫組織化学関連の問題を回避できる可能性があります。
さらなる検討が必要な問題
もちろん、Keynote-012 のような小規模なサンプル テストには、必然的にいくつかの問題が発生します。 まず、過去に受けた化学療法とペムブロリズマブの有効性との間に相互作用があるかどうかは不明である。 一部の反応患者はペムブロリズマブの前に第一選択以下の化学療法しか受けていませんでしたが、ほとんど（63％）の反応患者は第二選択以上の抗腫瘍療法を受けていました。 さらに、Keynote-012は初期臨床試験の少数のサンプルであり、生存期間が短い進行性胃がん患者のほとんどを対象とすることができないため、免疫療法関連の反応率が比較的遅く、場合によっては虚偽が生じる可能性がある。
進歩の結果はほとんど説得力がありません。 進行中のいくつかの臨床試験では、胃がん患者に対する最適な免疫療法の時間枠を決定しようとしています。 第二に、理論上ではありますが、不安定なミクロソームを有する胃がん患者は免疫療法により適しているはずです。
Keynote-012試験では、ペムブロリズマブで治療を受けたマイクロサテライト不安定症患者の半数のみが反応した。 このサブタイプの胃がんは胃がん患者全体の 22% を占めており、さらなる研究の価値があります。 最後に、この胃がん免疫療法臨床試験の肯定的な結果を評価するパラメータも慎重に検討する必要があります。 Keynote-012試験で疾患の寛解を経験した患者の割合は、パクリタキセルとラモリズマブを併用したRAINBOW試験よりも小さかった。 実際、Keynote-012 テストは、純粋に統計的な定義からは陰性です。 治療に反応した患者は、無増悪生存期間および全生存期間に有意な改善を示さなかった。 今後、進行中の臨床試験でもこれらの問題に注意を払う必要があります。
抗 CTLA-4 および抗 PD-1 治療に関連する臨床試験は、黒色腫において非常に成功しています。 それに比べて、Keynote-012 試験の結果はやや楽観的であるように見えます。 しかし、世界の胃がんの年間死亡率は悪性黒色腫の012倍であるため、この研究の結果は依然として非常に重要です。 効果的な治療法がないほとんどの胃がん患者にとって、今回の研究結果は、病気の長期寛解を達成するための刺激的な第一歩となる。近年、腫瘍学の分野における免疫療法の人気は高まり続けている。Lancet Oncol は、進行胃がん患者におけるPD-L1阻害剤ペムブロリズマブの有効性を評価するKeynote-3研究の暫定結果がXNUMX月XNUMX日に発表され、多くの注目を集めた。イギリスのロイヤル・マースデン病院のエリザベス・C・スミス教授はこの研究を解釈し、次のように述べた。それは私たちに考えやインスピレーションをもたらすかもしれません。
進行胃がんの予後は不良で、10年以上生存できる転移患者は15～2％未満です。 HER2 陽性胃がん患者の二次治療におけるトラスツズマブとラモルズマブは、全生存期間をわずかに改善する可能性があります。 胃がんの治療薬は失敗例が多いため、あまり成功していないように思えます。 進行胃がん治療のこの困難な現状において、室圭教授らが実施したKeynote-012研究は当初肯定的な結果を示し、PD-L1阻害剤が進行胃がんに対して潜在的な治療価値があることを示した。
Keynote-012 研究の結果は驚くべきものでした
Keynote-012 研究では、PD-L1 陽性の進行胃がん患者に対し、疾患進行または耐えられない有害事象が起こるまで抗 PD-1 抗体ペムブロリズマブの投与を受けました。 この研究では合計162人の進行胃がん患者をスクリーニングし、そのうち65人（40％）がPD-L1発現陽性で、最終的に39人（24％）の患者がこの国際多施設第1B相試験に登録された。 興味深いことに、17 人の患者のうち 32 人 (53%) が腫瘍の退縮を経験しました。 有効性を評価できた患者 8 人中 36 人 (22%) で部分寛解が確認されました。 この寛解率は他のがんにおける免疫療法試験の結果と一致しており、反応時間の中央値は40週間であり、疾患寛解を示した患者4人中36人（11％）は報告時点で疾患の進行を示さなかった。 予想どおり、9 人の患者 (23%) が免疫関連の有害事象を経験しました。 免疫関連の有害事象により治療を中止した患者はいなかった。 二次化学療法試験では患者の11%から30%であったのと比較すると、結果は非常に驚くべきものでした。 最近の国際的な胃がん臨床試験の生存結果は地域差の影響を受けるという事実を踏まえ、室圭らはさらに、Keynote-012試験におけるアジア人患者と非アジア人患者の生存率が同等であることを証明した。
PD-L1 の発現は免疫療法の有効性を予測できますか?
Keynote-012 検査スクリーニングでは、免疫組織化学を使用して PD-L1 の発現を検出します。 腫瘍細胞、免疫細胞、またはこれら 1 つの細胞塊を有する患者が試験の対象となるには、少なくとも 1% の PD-L1 を発現している必要があります。 その後、著者はさまざまなアッセイを使用して PD-L1 の状態を再評価しました。 8 番目のアッセイの結果は、腫瘍細胞ではなく免疫細胞における PD-L35 の発現が胃がんにおけるペムブロリズマブの有効性と関連していることを示しています。 次に、評価できた 1 個の生検標本のうち 1 個で PD-L1 の結果が陰性でした。 これらの結果は、PD-L1 解析全般、特に胃がんのバイオマーカーの評価の複雑さを示しています。 この偏差は、治療後の PD-L1 発現の動的な変化、評価方法の違い、および胃癌の不均一性に起因すると考えられます。 したがって、バイオマーカースクリーニングを行わない過去の臨床試験において、一見PD-LXNUMX陰性と思われる一部の患者が疾患寛解のために抗PDXNUMX薬治療を受けたことがバイオマーカー発現の不均一性と関連しているのか、それとも実際の相関関係があるのかは不明である。バイオマーカーと有効性の間。 さらなる研究が必要です
PD-L1 発現を評価し、それが胃がん免疫療法における真の効果的な予測バイオマーカーであるかどうかを評価するための最良の方法です。 著者らは、原発組織病変に依存しない予測のためのバイオマーカーとしてのインターフェロンガンマ遺伝子発現の予備結果も報告している。 この結果が検証されれば、将来的に免疫組織化学関連の問題を回避できる可能性があります。
さらなる検討が必要な問題
もちろん、Keynote-012 のような小規模なサンプル テストには、必然的にいくつかの問題が発生します。 まず、過去に受けた化学療法とペムブロリズマブの有効性との間に相互作用があるかどうかは不明である。 一部の反応患者はペムブロリズマブの前に第一選択以下の化学療法しか受けていませんでしたが、ほとんど（63％）の反応患者は第二選択以上の抗腫瘍療法を受けていました。 さらに、Keynote-012は初期臨床試験の少数のサンプルであり、生存期間が短い進行性胃がん患者のほとんどを対象とすることができないため、免疫療法関連の反応率が比較的遅く、場合によっては虚偽が生じる可能性がある。
進歩の結果はほとんど説得力がありません。 進行中のいくつかの臨床試験では、胃がん患者に対する最適な免疫療法の時間枠を決定しようとしています。 第二に、理論上ではありますが、不安定なミクロソームを有する胃がん患者は免疫療法により適しているはずです。
Keynote-012試験では、ペムブロリズマブで治療を受けたマイクロサテライト不安定症患者の半数のみが反応した。 このサブタイプの胃がんは胃がん患者全体の 22% を占めており、さらなる研究の価値があります。 最後に、この胃がん免疫療法臨床試験の肯定的な結果を評価するパラメータも慎重に検討する必要があります。 Keynote-012試験で疾患の寛解を経験した患者の割合は、パクリタキセルとラモリズマブを併用したRAINBOW試験よりも小さかった。 実際、Keynote-012 テストは、純粋に統計的な定義からは陰性です。 治療に反応した患者は、無増悪生存期間および全生存期間に有意な改善を示さなかった。 今後、進行中の臨床試験でもこれらの問題に注意を払う必要があります。
抗 CTLA-4 および抗 PD-1 治療に関連する臨床試験は、黒色腫において非常に成功しています。 それに比べて、Keynote-012 試験の結果はやや楽観的であるように見えます。 しかし、世界の胃がんの年間死亡率は悪性黒色腫のXNUMX倍であるため、この研究の結果は依然として非常に重要です。 効果的な治療法がないほとんどの胃がん患者にとって、今回の発見は病気の長期寛解を達成するための刺激的な第一歩となる。
