非小細胞肺がんと脳転移
以前は、非小細胞肺がん (NSCLC) 脳転移の予後は不良で、生存期間中央値は 7 か月でした。しかし、腫瘍特異的変異は、これらの脳転移に対する標的療法の波を引き起こし、全生存期間を改善する可能性があります。 ALK 再構成は NSCLC の約 2% ～ 7% で見られるため、進行性 NSCLC の治療標的となっています。米国の Zhang Isabella 教授と Lu Bo 教授は最近、The Lancetonology に関連するレビューを発表し、次のように紹介されています。
Crizotinib is the first approved anti-ALK tyrosine kinase inhibitor after showing excellent comprehensive effects, but this effect has not been translated into the control of intracranial lesions. The central nervous system (CNS) is a common site of involvement in disease progression. Up to 60% of patients will experience metastasis at this site during treatment with crizotinib: this is due to poor intracranial penetration of the drug and the inherent resistance of the 腫瘍 機構。
第 XNUMX 世代の ALK 阻害剤は頭蓋内病変の制御に優れていますが、その効果には一貫性がないため、他の治療選択肢を検討する必要があります。 この記事は、CNS 転移における ALK の役割、頭蓋内病変の ALK 標的療法、および現在の治療に対する耐性について概説しています。
血液脳関門の役割
血液脳関門は有毒物質の侵入から脳を保護しますが、同時に全身薬剤が脳実質に到達することを困難にします。 遮断の観点から見ると、血液脳関門にはいくつかの特徴があります。たとえば、内皮細胞と周皮細胞や星状細胞を含む複雑な支持構造との間の継続的な緊密な接続は、傍分泌透過性を通じて血液脳関門を調節できます。 周囲の毛細管の約 100 倍の高い抵抗があり、一部の極性分子を選択的にブロックします。
血液脳関門を通過する全身治療の一部は、排出トランスポーターによって排出されます。 最も一般的な排出トランスポーターは、P 糖タンパク質、多剤耐性タンパク質 1-6、ABCG2 です。
転移の場合、血液脳関門の完全性が損なわれます。このとき、そこの血管構造は腫瘍発生組織の血管構造に類似しており、損傷した密着結合は透過性の高い血管構造として現れます。血液脳関門の透過性を高める戦略には、放射線療法、高張剤、高密度ビーム超音波、ブラジキニン類似体によって血液脳関門を物理的に破壊することが含まれます。
ALK阻害剤に関連するより標的を絞ったプログラムは、薬物の排出を阻害し、脳実質および腫瘍細胞へより効率的に薬物を輸送することができます。
ALKの再配置
ALK 遺伝子関連の転座は NSCLC の約 2 ～ 7% で見られ、最も一般的なのは EML4-ALK 転座です。 再配列により、ALK の自己リン酸化と継続的な活性化が引き起こされ、それによって RAS および PI3K シグナル伝達カスケードが活性化されます (挿入図を参照)。 RAS の活性化は、より進行性の腫瘍特性をもたらし、臨床予後を悪化させる可能性があります。
ALK rearrangement of 非小細胞肺がん targeted therapy mechanism. It can directly target ALK rearrangement proteins (such as LDK378, X396, CH5424802); in addition, it can target upstream effectors (such as EGFR), or downstream pathways (such as PLC, JAK-STAT, KRAS-MEK-ERK, AKT-mTOR- Aurora A kinase) to inhibit cell cycle progression, survival, proliferation, and vascularization; it can target DNA repair; it can also target protein formation that stimulates cell growth (eg, EGFR ligands, VEGF).
EGFR変異を有する患者と同様に、ALK再構成を有する患者は、野生型患者よりも若く、喫煙量が少ない、または吸わない可能性があり、ほぼ全員が腺癌型NSCLCである。
いくつかの研究で NSCLC における ALK 再構成の予後的重要性が評価されていますが、結果はまちまちです。 研究では、ALK 再構成 NSCLC は 5 年後の疾患進行または再発のリスクを XNUMX 倍にし、多発性転移を促進することが示されています。 ALK 再構成を有する患者は診断時に転移が多く、心膜、胸膜、肝臓への転移のリスクが高くなります。 ALK再構成患者と野生型患者は、再発、無病生存期間、および全生存期間の点で類似していると主張する研究もあります。 また、ALK 再構成がステージ I ～ III の NSCLC 患者の全生存期間を改善することを示す研究もあります。
ALK 再構成 NSCLC が脳に転移する可能性が高いかどうかに関しては、データは非常にばらつきがあります。 NSCLC 脳転移患者の 3% で ALK 転座が見られ、11% で増幅が見られることが研究でわかっています。この研究は、転移におけるALK遺伝子のコピー数が増加する傾向があることを示しており、これは転移中のALK転座腫瘍細胞の選択的利点によるものである可能性がある。
脳転移におけるクリゾチニブの役割
ファイザーのクリゾチニブは、ALK 再配列進行型 NSCLC に対して米国食品医薬品局 (FDA) によって承認された小分子阻害剤で、ALK、MET、および ROS チロシンキナーゼを標的とします。 クリゾチニブは、ALK および MET チロシンキナーゼを阻害することにより、活性化された ALK のチロシンリン酸化を阻害します。
進行性ALK再構成NSCLC患者に対するクリゾチニブと標準化学療法レジメンとの比較を含む多くの研究では、クリゾチニブの方が無増悪生存期間、腫瘍効率、全体的な生活の質がより優れていることが示されている。他の研究では、12週間におけるクリゾチニブの全体的な客観的頭蓋内有効率と疾患制御率はそれぞれ18%と56%であったことが示されている。未治療の患者におけるこの薬剤の適用後の頭蓋内進行期間の中央値は 7 か月でした。 12週間時点での頭蓋内病変の制御は全身病変の制御に近かった。
以前に頭蓋内放射線療法を受けた患者の全体的な有効性とコントロール期間は改善されました。 全体の頭蓋内有効率は 33%、12 週間での疾患制御率は 62%、進行までの期間の中央値は 13.2 か月でした。 クリゾチニブを使用し続けている患者が進行していることが重要ですが、進行中に薬剤を使用し続けなかった患者よりも全生存期間が長くなります。
最近、第一選択治療としてのクリゾチニブの第3相試験には、以前に脳転移に対して放射線治療を受けた患者79人が参加し、頭蓋内進行の中央値が化学療法群と同等であることが判明した。 この研究の重要な点は、すべての患者が最初に放射線療法で治療されたことであり、以前のPROFILE研究は放射線療法が有効性を改善できることを示したため、クリゾチニブ単独による頭蓋内効果が過度に強調されました。
ALK 再構成による脳転移に関する関連知識は、臨床試験の症例報告とサブグループ分析から得られます。これらのデータを分析する際には、症例報告に記載されている患者の特徴を判断することが重要です。なぜなら、多くの研究には、症候性転移と無症候性転移、前治療、放射線療法、さまざまな薬物療法などの複数の治療、および治療前のさまざまな症例が区別なく含まれているためです。さまざまなフォローアップ。第二世代のALK阻害剤の研究では、クリゾチニブが以前に使用されたことがあるかどうかを区別することも必要です。
データは、クリゾチニブの頭蓋内有効性にはばらつきがあることを示しています。 多くの患者は頭蓋外病変の部分的または完全な寛解を示しますが、CNS 腫瘍は進行しているため、化学療法を受けるか、治療を考慮する必要があります。
第二世代医薬品のse。
クリゾチニブは一般に有効ですが、ALK再構成NSCLC患者のほとんどは治療中に依然として転移または進行を起こします。 初期の研究では、患者のほぼ半数において、クリゾチニブによる治療中の治療失敗の主な部位は中枢神経系であることが示されている。 最近の研究では、CNS 治療の失敗が患者の 70% に見られることが示されています。 これは、クリゾチニブのCNS透過性が低いことによるものですが、受動的拡散が限られていることと、P-糖タンパク質の能動的ポンピングが制限されていることも原因です。
ある研究では、ALK再構成肺がん脳転移患者におけるクリゾチニブ治療中の脳脊髄液中の薬物濃度は0.617 ng/mL、血清中の濃度は237 ng/mLと測定されました。 CNS ベースの病変の進行については、転移プロセスが原発腫瘍やクリゾチニブ結合ドメインの変異よりも進行性であることが説明されています。
脳転移における第二世代ALK阻害剤の役割
ノバルティスのセリチニブは、FDA によって承認された第 1 世代の ALK 特異的チロシンキナーゼ阻害剤で、IGF-1R、インスリン受容体、ROS3 も標的とします。 セリチニブは、他の経路を通じて ALK 自己リン酸化と下流の STAT1 経路を阻害します。 第 62 相試験では、クリゾチニブを投与しなかった患者の有効率は 2% でした。 これを考慮して、XNUMX つのフェーズ XNUMX 研究が開発され、実施されています。
ロシュのアレクチニブは、治療における画期的な進歩としてすでにFDAの承認を取得している。 クリゾチニブによる治療を受けていないALK再構成NSCLC患者におけるアレクチニブの有効率は93.5%（43/46例）であることが研究で判明しており、関連する第3相試験が現在進行中である。
前臨床薬理学研究では、アレクチニブがクリゾチニブよりもCNS薬物透過性が優れており、薬物の中枢神経系薬物濃度が血清濃度の63～94%であることがすでに示されています。 これは、アレクチニブがクリゾチニブやセリチニブとは異なり、P糖タンパク質がそれに影響せず、頭蓋内環境から積極的に排泄できないためであると考えられます。
クリゾチニブ耐性患者を対象とした研究では、対象となった21人の患者のうち47人は無症候性脳転移、または脳転移はあるが治療を受けていない患者で、6人がアレクチニブ後に完全寛解を達成、5人が部分寛解を達成、XNUMX人が腫瘍が安定していた。
この研究では、5 人の患者が脳脊髄液測定を受け、血清と脳脊髄液の非結合薬物濃度との間に直線関係があることが判明しました。 脳脊髄液中の最低濃度は2.69nmol/Lであり、これまでに報告されているALK阻害剤の半数阻害濃度を超えていると推測されている。 研究の第14段階では、クリゾチニブの投与を受けなかった9人の患者がアレクチニブで治療され、12人の患者はXNUMXカ月以上無増悪で生存した。
FDA によって承認されたもう 1 つの画期的な治療法である ARIAD Pharmaceuticals のブリガチニブは、ALK を阻害するだけでなく、EGFR と ROS16 も標的とします。 この薬に関する研究では、クリゾチニブ耐性患者のうち4人は薬の投与開始時にすでに頭蓋内転移があり、これら5人の患者のうちXNUMX人は薬の服用後に画像検査を行ったことが判明した。 効果的。
第一世代および第二世代のチロシンキナーゼ阻害剤の中枢神経系活性に関する研究はほとんどありませんが、多施設ランダム化第 3 相試験は存在します。
軟膜転移におけるALK阻害剤の役割
全体的な予後が不良であり、治療効果を定量化することが難しいため、ALK 再構成病変における軟膜髄膜転移に関する研究はほとんどありません。 一部の研究者は、NSCLC軟膜転移症例125例を研究し、全脳放射線療法（WBRT）後の全生存期間は改善されなかったものの、くも膜下化学療法後の生存期間は長かったことを発見しました。
NSCLC軟膜髄膜転移症例149例を遡及的に解析したところ、くも膜下化学療法、EGFR阻害剤、WBRT後の患者の全生存率が改善した。 また、ALK再構成軟膜髄膜転移患者において、クリゾチニブとメトトレキサートのくも膜下使用を併用した患者の頭蓋内病変が改善したことを示す症例報告もほとんどない。 しかしデータが不足しており、結論は出せません。
軟膜転移における他の第二世代薬剤の役割はまだ決定的ではありませんが、現在使用されている頭蓋内化学療法とアレクチニブまたはチロシンキナーゼ阻害剤の併用が最も効果的であると考えられます。
チロシンキナーゼ阻害剤耐性への反撃
クリゾチニブ患者の多くは獲得耐性を発現し、その多くはCNSに発生しました。 クリゾチニブの頭蓋内効果を増強する試みは、用量漸増です。 いくつかの症例報告では、標準レジメンではクリゾチニブの単回用量が 250 mg から 1000 mg に増量されました。 クリゾチニブを600 mgに増量しながら他の薬剤と組み合わせたものもある。
用量を増やして使用すると、効果はある程度改善されます。 これについては、クリゾチニブの投与量が多く、複数の薬剤を組み合わせることで他の薬剤に対するALK再構成腫瘍の有効性が向上するという説明がなされている。
現在の第 58 世代 ALK 阻害剤であるセリチニブ、アレクチニブ、ブリガチニブの最大有効率は 70 ～ XNUMX% です。 研究により、第二世代チロシンキナーゼ阻害剤を耐性にする特定の変異は、他のチロシンキナーゼ阻害剤の標的となる可能性があることが示されています。
EML4-ALK の融合が、多くの種類の腫瘍の増殖に重要な役割を果たす Hsp90 に関連しているという証拠があります。ガネテスピブ、AUY922、レチスパマイシン、IPI-504 およびその他の薬剤などの ALK 再構成 NSCLC 細胞は、ALK 融合タンパク質の分解を通じてアポトーシスや腫瘍退縮を引き起こす可能性があります。
クリゾチニブとIPI-504の併用療法は、すでに非常に魅力的な腫瘍退縮効果を達成することができます。 さらに、クリゾチニブ耐性腫瘍細胞も Hsp90 阻害剤に対する持続的な感受性を示しました。 現在、関連する第 1 相および第 2 相試験が行われています。
クリゾチニブの耐性を克服するために、下流または他の活性化経路の計画もあります。 たとえば、mTOR、PI3K、IGF-1R などに関する関連研究があります。次世代シーケンス技術は、他の抗薬物技術の開発や、サイクリン依存性キナーゼ、オーロラキナーゼ、エピジェネティック制御因子に対するさらなる実験を開発すると期待されています。
ALK阻害剤を調整してCNSの透過性または活性を改善する
独特の特性を持つ第 396 世代の ALK 阻害剤は血液脳関門を通過できるため、CNS 内の用量増加の問題を選択的に解決します。 マウスモデルでは、脳内の X-396 の透過性はクリゾチニブと同等であり、X-396 は理論的には脳脊髄液中の半阻害濃度の XNUMX 倍以上に達することができ、脳脊髄液中のクリゾチニブの濃度は半阻害濃度の半分です。 X-XNUMX の有効性の増加は水素イオンと組み合わされ、ALK と組み合わせると同じ濃度で頭蓋内効果が増加する可能性があります。
X-396は現在、臨床的に効果があるかどうかを評価する臨床試験が行われています。 他の第二世代薬剤の構造は X-396 と類似しており、薬剤の脳脊髄液と血漿の濃度比も増加しているため、頭蓋内腫瘍に対する効果が向上しています。
理論的には、分子量を減らし、脂溶性を高め、血液脳関門上の共通の流出タンパク質に結合しないように修飾することによって、CNSの透過性を高める方法があります。 アレクチニブは、P 糖タンパク質への結合が弱いため、強い CNS 透過性を示します。 別の第 06463922 世代 ALK 阻害剤 PF-XNUMX は、血液脳関門および腫瘍表面での流出を回避し、特に CNS および腫瘍への透過性を高めるように設計されています。 原則は
分子量を下げ、脂溶性を高め、水素結合の数を変えます。
血液脳関門を調節して透過性を高める
薬物脳脊髄液の濃度を高める別の解決策は、血液脳関門の透過性を高めることです。 前述したように、血液脳関門には受動的役割と能動的役割があります。P 糖タンパク質は物質を積極的に除去する主な要素です。 したがって、解決策の XNUMX つは、P 糖タンパク質と薬物の結合を阻害することです。
マウスモデルでは、エラクリダールの添加により、70時間後にクリゾチニブの頭蓋内濃度が最大24倍になり、血漿中濃度は正常ですが、これは頭蓋内吸収の飽和によるものと考えられます。 薬剤の併用効果は良好であるため、ヒト試験を検討する必要があり、セリチニブや他の薬剤との併用試験に注意を払う必要がある。
別の研究方向は、プロスタグランジンや一酸化窒素を介して血液脳関門を調節するキニン類似体の応用など、血管作用性キニンに焦点を当てています。 動物実験では、このレジメンにより中枢神経系での薬物摂取が増加し、全生存期間が延長されることが示されています。 血管作動性キニンと ALK 阻害剤を組み合わせると頭蓋内体を増加させることができ、脳脊髄液のサンプリングや臨床予後を通じて定量的に研究できます。
腫瘍微小環境の調整
転移性腫瘍細胞は、血管、リンパ管、細胞外マトリックスなどの異常な微小環境に侵入する可能性が高いことが、実質的な証拠によって示されています。 この異常な微小環境は腫瘍の進行、転移、治療抵抗性を増加させます。これは、さらなる転移を引き起こす変異にとって特に重要です。
XNUMX つの理論は、健康な組織の生理学的状態を正常化することで患者の予後を改善できるというものです。 正規化の主な目的の XNUMX つは、血管構造の乱れに対処することです。 これらの血管の血管灌流が低下すると、標的組織に到達する薬剤が減少し、局所的な低酸素状態が引き起こされます。 低酸素は腫瘍の進行と転移を増加させるだけでなく、腫瘍浸潤の兆候でもあり、放射線療法などの酸素依存性治療の効果を低下させます。
VEGF inhibitors have been used to reduce disordered angiogenesis and restore the vascular microenvironment. In the mouse glioblastoma model, the VEGF inhibitor ベバシズマブ reduces hypoxia and enhances the effect of radiotherapy. This type of benefit can also be seen in cytotoxicity treatment when blood vessels are normalized, but no studies have been conducted on the combination of ALK and VEGF inhibitors.
ALK は NSCLC 中脳放射線療法の役割を再配置する
ALK 再構成腫瘍の患者の年齢は比較的低く、多くの患者はまだ働いており、幼い子供がおり、家族の世話をする必要があるため、これは頭蓋内病変を治療する際に考慮すべき重要な問題の XNUMX つです。 これには、認知機能、特に重要な認知機能の保護が必要です。
ALK阻害剤の発見により、これらの患者の余命は何年にもわたって計算されるようになり、長期的な副作用を最小限に抑えた長期管理を優先する必要があります。 ALK 再構成 NSCLC 患者は、脳転移があっても生存期間が延長されており、治療目的が単なる緩和目的から患者の生活の質と認知機能の維持へと変化しています。
WBRT は記憶の形成と情報の想起を破壊するため、生存期間が延長されるため、転移が小さい患者には定位放射線手術を検討することが強く推奨されます。それにもかかわらず、びまん性脳転移には依然として WBRT が必要であり、これは損傷した血液脳関門を利用し、同時に脳脊髄液の濃度を高めるために標的薬剤を適用する機会となる可能性があります。
クリゾチニブと放射線療法を併用した場合の副作用に関するデータはほとんどありません。 したがって、頭蓋内病変に対してクリゾチニブの投与を受けている患者は、放射線療法の前に少なくとも 1 日間薬剤を中止する必要があります。 一部の患者では、脳への放射線治療後にクリゾチニブが再度使用されましたが、クリゾチニブは放射線治療後の頭蓋外病変に対して依然として有効であることが判明しました。これは、放射線治療前の薬物のCNS透過性が低いこととも一致しています。
ALK再構成脳転移患者は、野生型ALK患者よりも放射線治療後の生存期間が有意に長いことが研究で報告されている。 これは、放射線療法後数週間以内に血液脳関門の透過性が増加し、P-糖タンパク質の発現が減少したためと考えられます。 併用療法による副作用のリスクは増加しますが、ALK 阻害剤の副作用が少ない併用療法研究の実施は容易であり、放射線治療後の透過性の向上をさらにターゲットにすることができます。
強調すべき点は、標的療法と放射線療法の順序です。 さまざまな関連研究で、ALK 阻害剤が継続的に適用することで恩恵を受けることが示されていますが、異なる ALK 阻害剤の比較はありません。 WBRT後のクリゾチニブの使用も頭蓋内病変の制御を改善できることが研究で示されています。 結論として、このデータは、放射線治療後に ALK 阻害剤を推奨でき、薬効を改善できる可能性があることを示しています。
ガイドラインと今後の方向性
進行または脳転移の場合には、腫瘍学、放射線治療、脳神経外科などを含む学際的な議論を考慮する必要があります。全国総合がん治療ネットワークは、無症候性脳転移患者にはクリゾチニブを単独で使用する必要があると推奨している。頭蓋内病変の進行については、症状がある場合には SRS または WBRT を検討し、その後 ALK 阻害剤の適用を検討する必要があります。 SRS で病変を治療できる場合は、認知機能に影響を与えないように全脳放射線治療を避けることを考慮する必要があります。
ガイドラインでは、無症候性進行の患者に対してもクリゾチニブまたはセリチニブを使用できることが推奨されている。 症例報告では、放射線療法後のクリゾチニブと放射線療法の間で無増悪生存期間が異なることが示されています。 第 XNUMX 世代 ALK 阻害剤の有効性は、臨床医が頭蓋内治療を強化するために病気の進行に応じてこれらの薬剤を使用することを奨励するはずです。
ALK阻害剤を適用すると頭蓋内再発の可能性が高いため、放射線治療後は転移の進行度を評価するために頻繁にMRI検査が必要になります。 WBRTで治療された転移の場合は、3か月ごとにMRIを実行することが推奨されます。もちろん、ALK の再配置はその恩恵を受けるでしょう。
転移がさらに悪化した場合、臨床医は使用する ALK 阻害剤を変更する必要があり、症状が現れた場合は再照射する必要があります。 リスクと利益の比率の観点から見ると、彼らは依然として再治療を受けることを好みます。 ALK 再構成頭蓋内病変の場合、放射線療法と ALK 阻害剤の併用が進行する場合、ペメトレキセドの併用が最良の選択肢と思われます。
ALK 標的阻害剤の修飾は、一般的な薬剤耐性を克服し、CNS への透過性を高め、標的に到達した後の結合力と効果を向上させることを目的としており、この点に関する研究がますます増えています。 近い将来、CNS内のこれらの薬剤の濃度はより高くなり、頭蓋内薬剤耐性が現れたときに順次適用できるようになるでしょう。
利用可能な DNA 検査技術の増加に伴い、進行に応じて薬剤耐性のメカニズムを評価するために生検を繰り返すよう患者にアドバイスされる可能性があり、これにより、より効果的なチロシンキナーゼ阻害剤の臨床応用が導かれることになります。
まとめ
すべてのがんの脳転移率は増加しています。 効果を高めるためのプログラムのXNUMXつは、ALK再構成など、特定のがんの遺伝子異常に関する論文を作成することです。 患者さんの中ではw
ALK 再構成肺がんでは、クリゾチニブは標準的な化学療法よりも優れていることが示されていますが、頭蓋内病変の制御はまだ理想的ではありません。 この問題と、クリゾチニブの効果に関連する変異の出現により、さまざまな経路に作用したり、血液脳関門の透過性を高めたりする多くの第二世代抗ALK薬の出現が引き起こされました。
セリチニブなどの第 XNUMX 世代の抗 ALK 製剤では、P 糖タンパク質が依然として部分的に ALK を排出しますが、頭蓋内病変を実質的に制御することが示されています。 頭蓋内への影響は薬剤の有効性に依存し、血液脳関門の透過性には他の説明できない要因がある可能性があります。
ALK 標的薬は比較的新しいため、脳転移の場合のこの薬と放射線療法の併用に関する研究はまだほとんどありませんが、これは併用療法における重要かつ効果が期待できるプログラムの XNUMX つでもあります。 結論として、ALK 再構成 NSCLC 患者は、新しい分子標的薬の恩恵を受けた後、積極的により長く生存できることが明らかになりました。
CNS転移病変の認知と機能に関する限り、生活の質と機能的予後の問題を解決するには、新しい治療選択肢に関するさらなる研究が必要です。 薬剤耐性のメカニズムを研究することも急務である。 もちろん、最初に重要なことは、臨床医が脳転移患者の研究を強化して、NSCLC患者に対する第一世代および第二世代のチロシンキナーゼ阻害剤の適用の最適な時期、および脳放射線療法の最適な時期を明らかにすることである。
